颜晓菁教授：B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的治疗与探索

急性淋巴细胞白血病（ALL）是急性白血病的一种，主要起源于B系或T系淋巴祖细胞，白血病细胞在骨髓内异常增生和聚集，从而抑制正常造血，导致贫血、血小板减少和中性粒细胞减少。中国医科大学附属第一医院颜晓菁教授近日分享了“B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的治疗与探索”方面的相关知识，内容整理如下。

Q1急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种起源于淋巴细胞的B系或T系细胞在骨髓内异常增生的恶性肿瘤性疾病，能否请您介绍一下ALL的诊疗现状？

颜晓菁教授： 

近年来，ALL治疗领域取得突破性进展，多药联合化疗仍然是治疗的基石，尤其是儿童ALL预后总体较好，标危组患者的临床治愈率达到90%以上，高危组患者在经过规范性化疗后治愈率也可达到78%~80%，儿童ALL已逐渐成为一种可治愈的恶性血液病。

对于青少年、成年包括老年ALL的患者，现阶段总体疗效有待进一步提高。青少年ALL标危组患者的临床治愈率则大约为70%左右，高危组青少年ALL患者则需通过异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）治疗改善预后。成人ALL的治疗相对困难，特别是对于老年患者，目前<60岁的患者5年生存大约40%，而>60岁的患者5年生存仅为20%左右，而成人ALL患者首次复发后的生存期仅为3~5个月，ALL诊疗领域仍有较大探索空间。随着技术的进步和医学的进展，抗体类药物、酪氨酸激酶抑制剂和CAR-T细胞治疗等新的方法给急性淋巴细胞白血病患者带来了新的希望，取得了良好的疗效。

Q2近年来，免疫治疗在各血液系统恶性肿瘤治疗领域发展迅猛，在ALL诊疗中发挥了及其重要的作用，能否请介绍一下免疫疗法在B-ALL中的治疗进展？

颜晓菁教授： 

由于一些特异性的抗原几乎在所有B-ALL的细胞表面表达，比如CD19、CD20、CD22等，这些抗原可以作为B-ALL很好的治疗靶点，因此免疫治疗是R/R B-ALL治疗领域进展迅速且前景广阔的发展方向，目前部分药物已经上市并广泛应用于临床，还有一些正处临床研究阶段。

根据治疗药物不同的作用机制，免疫治疗可以分成抗体类药物治疗和细胞治疗，而抗体类药物又包括单抗类药物（例如CD20单抗）、抗体偶联物（ADC，例如靶向CD30的维布托昔单抗、靶向CD79b的维泊妥珠单抗、靶向CD22的奥加伊妥珠单抗）、还有双特异性抗体（最常用的是双特异性T细胞接合器BiTE类药物，例如CD3/CD19的贝林妥欧单抗）；而细胞治疗最常用的是CAR-T细胞治疗（例如靶向CD19的纳基奥仑赛注射液）。这其中可以用于R/R ALL在中国已经上市的药物包括：CD20单抗、奥加伊妥珠单抗、贝林妥欧单抗和纳基奥仑赛注射液，为R/R ALL患者提供了新的治疗选择，极大改善了R/R ALL患者传统化疗与移植方案带来的低生存率结局。需要强调的是，不同的治疗方法存在不同的优势和局限性，在临床中我们需要结合患者的身体状况（体能状态、合并症和并发症等）、前期治疗情况（使用过的药物、治疗的反应和副作用、疗效持续时间和进展间隔时间等）、可能的不良反应（评估后续治疗的风险）以及患者经济情况等选择恰当的治疗方式。

Q3请您结合临床经验，谈谈对于B-ALL的治疗还有哪些治疗方向有待探索或正处研究阶段？

颜晓菁教授： 

总体而言，尽管目前急性淋巴白血病患者存在异质性，患者的预后与患者的年龄、白血病细胞遗传学和分子遗传学特征等密切相关，尽管我们在临床上会对患者进行全面的MICM评估分型，但由于可及的药物有限，目前治疗选择和预后判定方面还是从以下几个方面考量：

（1）根据患者的年龄（<14岁，14-39岁，40-60岁，>60岁）来选择化疗方案、化疗强度和是否进行移植。（2）根据患者的免疫表型（T细胞和B细胞，T-ALL和B-ALL的免疫表型和发病机制不同）来选择不同的治疗方式，比如奈拉滨、CAG之类的药物会用于复发难治性T-ALL，CD7的CAR-T多用于T-ALL细胞白血病；而CD19、CD20和CD22的免疫治疗可用于B细胞白血病。（3）根据遗传学特征选择治疗方案，例如Ph+急性淋巴细胞白血病需要加用TKI药物。此外，在治疗过程中微小残留病（MRD）的监测对于指导下一步治疗和判定预后也十分重要，例如对于MRD持续阳性的患者应该应用贝林妥欧单抗清除MRD，在MRD转阴后尽快接续异基因造血干细胞移植。目前也有很多临床研究将免疫治疗在诱导治疗和巩固治疗阶段加用，或者尝试对于老年不能耐受化疗和移植的患者进行去化疗（chemo-free）的治疗等，也取得了初步很好的疗效，值得进一步探索。另外还有一些特殊类型的急性淋巴细胞白血病（例如ph-like ALL、ETP-ALL、MPAL）的治疗还在不断进行探索和优化。随着诊断和治疗方法的进步，精准治疗将是未来重要的探索方向，例如针对白血病细胞内的异常通路和分子机制研发新型小分子靶向药物；针对白血病细胞表面研发更为有效的新型免疫治疗药物。我们期待开展更多的临床研究，以实现精准诊断和精准治疗。