研究揭示烟碱受体变构调节和激活的结构机制

法国斯特拉斯堡大学的Marco Cecchini和美国梅奥诊所医学院的Steven M. Sine合作，提出了α7烟碱受体变构调节和激活的结构机制。相关研究成果近日在线发表于《细胞》。

据介绍，α7烟碱型乙酰胆碱受体是一种五聚体配体门控的离子通道，在整个神经系统的胆碱能信号传导中发挥重要作用，是一个有前途但具有挑战性的治疗靶点。正变构调节剂克服了传统α7激动剂的局限性，但其增强机制尚不清楚。

研究人员展示了α7调节剂复合物的高分辨率结构，揭示了部分重叠的结合位点，但构象状态不同。结构引导的功能和计算测试表明，调节剂活性的差异源于通道门控残留物稳定旋转出孔。研究人员使用时间分辨冷冻电子显微镜（cryo-EM）扩展了这项研究，以揭示这种同质通道的不对称状态转变，并发现具有变构激动剂活性的调节剂利用了独特的通道门控机制。

研究结果定义了α7变构调节和激活的机制，并对整个五聚体受体超家族产生了影响。