创新中心：新型“化学抗体”——核酸适配体

核酸适配体的来源

核酸适配体（Aptamer）是一种能够高特异性、高亲和力地识别并结合靶标物质的功能核酸，通过指数富集配体系统进化（Systematic Evolution of Ligands by Exponential Enrichment，SELEX）技术筛选获得，序列长度大多在15-60碱基之间。核酸适配体有“化学抗体”之称，因其与靶标物质的结合能力可与抗体媲美。

核酸适配体的特点

（1）靶标分子类范围广：核酸适配体的靶标分子包括金属离子、氨基酸、核苷酸等小分子物质，也可以是生长因子、蛋白质等生物大分子，甚至是病毒、细菌、活细胞、组织切片以及生物活体等^[2-4]。对于抗体来说，抗体与一些分子量较小、毒性较高以及免疫原性低的分子不能很好地发生免疫结合，因此很大程度地限制了抗体的靶标分子种类，这也更充分地说明了核酸适配体的靶标分子类型要比抗体的靶标分子类型丰富得多。

（2）亲和力高，特异性强：在筛选过程中，可通过对筛选体系中靶标分子和对照分子的选择，从而获得只识别靶标分子而不识别其他分子的特异性较高的核酸适配体，使其在众多领域受到广泛的应用，如利用核酸适配体可区分肿瘤细胞和正常细胞、高转移性的肿瘤细胞和低转移性肿瘤细胞^{[5, 6]}。

（3）易于制备、修饰，合成成本低：核酸适配体通过DNA合成技术、PCR技术或者RNA体外转录等化学合成的方法在体外进行快速、方便、大量地合成，合成成本低，且不同批次间的差异性也较小、重复性好。而生物抗体制备耗时较长，且批间差异大，不确定性也较大。

（4）稳定性好：核酸适配体具有良好的化学稳定性和热稳定性。由于核酸适配体变性复性可逆，所以也能被反复使用，且保存及运输也更加方便。而由于抗体是蛋白质，热稳定性差，更容易变性失活，从而限制其应用。另外，经过特殊修饰后的核酸适配体，稳定性更好，有利于提高其在体内循环的半衰期，从而用于体内的诊断和治疗研究。

（5）免疫原性低：核酸适配体一般分子量低、尺寸小，更容易透过组织屏障，快速到达作用部位，同时还更易被体内的代谢器官清除，因此核酸适配体具有较低的免疫原性和毒性，有利于降低诊断、治疗时产生的副作用^{[7, 8]}。

核酸适配体在医学领域的应用

核酸适配体因具有高亲力、高特异性、免疫原性低且分子量较小，所以在医学研究领域,其经常被用于分子影像诊疗以及药物递送^[9]。谭蔚泓院士团队研发的核酸适配体-核素偶联探针进入临床试验，并成功点亮肿瘤表面标志物高表达区域，证明了核酸适配体-核素偶联探针的安全性和分子影像效果，展现出一定的临床应用前景。此外，核酸适配体或核酸适配体偶联药物在肿瘤临床治疗中的应用也逐渐崭露头角。2004年，首款核酸适配体药物哌加他尼钠“Macugen”被美国FDA在2004年批准上市，用于治疗年龄相关性黄斑变性。核酸适配体可以应用于分子靶向抗肿瘤药物实现定向药物递送。分子靶向药物特异性识别癌变部位，特异性杀伤肿瘤细胞，不会波及正常组织细胞，因此被称为“生物导弹”。核酸适体-药物偶联物 （Aptamer-drug Conjugates, ApDCs） 将对癌变靶点有特异性识别能力的核酸适体与细胞毒性药物相偶联，赋予传统药物以靶向能力，已在多种癌症的靶向治疗中显示出应用潜力。

随着基础研究的不断深入和临床实践的指导，相信在不久的将来，特异性强、分子靶点明确的核酸适体药物将会陆续研制成功，在医学领域大放异彩。