典型RPA和替代RPA的拮抗作用

加拿大病童医院Christopher Pearson团队揭示了典型RPA和替代RPA在疾病相关串联CAG重复不稳定性中的拮抗作用。相关研究成果10月11日发表于《细胞》。

研究人员发现单链DNA结合复合物典型复制蛋白A（RPA1、RPA2和RPA3）和替代RPA（RPA1、RPA3和灵长类特异性RPA4）在亨廷顿病和脊髓小脑性共济失调1型（SCA1）患者大脑中表达上调。RPA和替代RPA的蛋白质相互作用组揭示了独特和共享的伙伴作用，包括CAG不稳定性和疾病表现的修饰因子。FAN1切除和滑脱CAG的修复，并防止CAG在人细胞中的扩张。RPA过表达在SCA1小鼠的大脑中会消融扩张，与ATXN1聚集减少、脑DNA损伤减少、神经元形态改善和运动表型恢复一致。

相反，替代RPA抑制滑脱CAG的消融、FAN1切除和修复，并促进CAG扩张。这些发现表明两种RPA之间存在功能上的相互作用，其中替代RPA可能拮抗RPA对疾病相关重复扩增的抑制，这种抑制可能延伸到其他DNA过程。