新抗原——肿瘤治疗性疫苗的理想靶点

　　肿瘤在形成、生长和发展过程中发生很多的突变，从而改变氨基酸编码序列，新抗原（neoantigen）即为源于肿瘤突变的蛋白，具有肿瘤特异性，与T细胞受体亲和力高，更容易被T细胞识别，免疫活性强的优点，是目前最富有潜力靶点。多项研究证实新抗原是产生有效抗肿瘤免疫应答的重要靶点，是患者长期生存的主要原因。

　　美国Dana-Farber癌症研究院2017 年7月在 Nature 宣布针对不同肿瘤突变的个性化新抗原疫苗在恶性黑色素瘤患者治疗中获得良好效果；德国美因茨大学团队也在同一时间公布了新抗原RNA疫苗有效治疗恶性黑色素瘤的结果。2019 年这两个团队Nature 再次报道了新抗原疫苗在肿瘤突变负荷低的脑胶质瘤病人上进行的 I 期临床试验优良结果。2020年以来我国学者也陆续报道了新抗原疫苗治疗晚期实体瘤患者的临床试验结果。

　　疫苗虽然产生了特异性的免疫反应，但这种免疫反应，只是“星星之火”，如果不联合其他手段，在大多晚期肿瘤负荷大的患者中往往难以达到理想的抗肿瘤效果。在新抗原疫苗临床研究中，个别病人复发后联合PD-1抗体，病情可获得完全缓解。2020年Cell杂志报道了评估新抗原疫苗联合抗PD-1抗体治疗晚期转移性实体瘤的疗效和安全性的临床研究，在恶性黑色素瘤、晚期非小细胞肺癌及膀胱癌患者中的有效率超过了常规治疗，疫苗接种后引起特异性免疫反应和表位扩展，T细胞杀伤功能明显增强。

　　机体的抗肿瘤免疫应答主要在次级淋巴器官中发生，抗原肽需被有效递呈至免疫效应细胞，才能有效发挥作用。研究证实纳米疫苗能够高效靶向递呈抗原，增强肿瘤疫苗的免疫应答。南京大学医学院鼓楼医院肿瘤中心在从事肿瘤免疫治疗多年经验的基础上，参考国外最新成果，结合自己的创新研究发现，建立了一套新抗原纳米疫苗制备技术，2019年南京大学医学院鼓楼医院肿瘤中心在国际知名期刊Journal of Clinical Investigation上首次报道了我国肿瘤个体化新抗原免疫治疗领域的原创性研究结果及其临床应用。在此基础上，团队自主建立了高效靶向淋巴结的新抗原个体化纳米疫苗新技术，与国外同类型研究相比，纳米化疫苗更具有优势：该纳米疫苗通过靶向淋巴结，可提高抗原递呈细胞数量，激活特异性免疫细胞的程度提高十倍之多。目前团队已完成两项新抗原纳米疫苗的临床研究：（1）个体化新抗原肽纳米疫苗延缓高危胃癌和肝癌术后复发；免疫指标检测显示大多数患者都产生了抗原特异性的T淋巴细胞。该研究提示新抗原纳米疫苗可以延缓高危胃癌的复发，给更多的中国胃癌患者带来生存希望。（2）对于常规治疗方法失败的难治性实体瘤，该团队将新抗原纳米疫苗与PD-1抗体和/或抗血管生成药物科学组合。

　　新抗原疫苗未来发展趋势

　　新抗原精准预测

　　新抗原表位精准选择是产生有效免疫力的前提，对于突变数目较少的肿瘤类型尤为重要。优化预测HLA亲和力的算法对于以新抗原为基础的免疫治疗具有重要价值。此外，合成的新抗原肽是否具有免疫原性还需通过体外的T细胞反应试验确认。

　　联合治疗策略

　　实体肿瘤免疫微环境是影响多种免疫治疗效果的重要因素。除与PD-1抗体联合外，肿瘤疫苗与其他逆转肿瘤免疫抑制微环境的因素如LAG3抑制剂、TIM3抑制剂、CD137激动剂的组合疗法均在临床前和临床试验中探索。

　　佐剂和载体系统

　　高效的佐剂和合适的载体系统是疫苗治疗必不可少的一环。常用的佐剂包括TLR3激动剂poly-ICLC、TLR9激动剂CpG ODN、Montanid ISA 51等。在载体系统方面，纳米粒子在提高抗原的淋巴结富集、抗原递呈、疫苗缓释和稳定性等方面具有明显的优势，是一个较有潜力的方向。

　　临床前预测模型

　　临床前模型改进也是提高疫苗治疗策略的重要一环。人造血干细胞重建人免疫系统的人源化小鼠是较为理想的免疫治疗评估模型，但技术要求高、价格昂贵难以常规开展。同时如何完整重建人免疫微环境也是值得探索的问题。由患者肿瘤组织培养的类器官具有简便、花费少、干扰少等优势，已有研究将其用于新生抗原的预测。

　　改进制备工艺流程

　　新抗原疫苗个性化明显，每位患者从获取样本测序到疫苗制备完成需要3个月以上时间，而很多晚期癌症患者往往无法等待太久。改进制备工艺和生产流程，降低疫苗生产成本，缩短生产周期势在必行。

　　对于晚期肿瘤来说，肿瘤疫苗作为抗肿瘤免疫综合治疗的重要组成部分，和放疗或/和免疫检查点治疗等其他手段合理协同，有望产生理想的疗效。期待随着技术的不断发展与模式的逐渐完善，免疫治疗能更好地发挥抗肿瘤作用。

　　刘芹，南京大学医学院附属鼓楼医院副主任医师，博士研究生导师，第二届“人民好医生·金山茶花计划”胃癌领域优秀典范专家

　　江苏省“333”工程培养人才

　　江苏省青年医学重点人才

　　中国抗癌协会整合医学分会青年委员

　　北京癌症防治学会胃癌专委会常委及青委副主委

　　江苏省免疫学会肿瘤免疫专委会委员

　　以第一/通讯作者在Advanced Functional Matherials, Small, Theranostics等杂志发表SCI论文 20篇，其中10分以上的一区论文5篇

　　以主要完成人身份先后获得教育部自然科学二等奖、中华医学奖三等奖，江苏省科技进步奖一等奖等奖项

　　主持国家自然科学基金青年及面上项目

　　作为课题骨干参与科技部“重大新药创制”科技重大专项、国家重点研发计划专项等课题

　　近五年以主要完成人身份先后获得中华医学奖、教育部自然科学奖、江苏科技进步奖、江苏医学科技奖等奖项