人民好医生权威健康科普 精彩呈现
季节性流感对全球公共卫生造成重大影响。根据世界卫生组织（WHO）2023年的统计，全球每年流感病例达10亿例，其中重症患者约300万至500万例，死亡人数在29万至65万之间(1)。 流感引发的呼吸道疾病通常在感染后2天内出现症状，根据病毒亚型和宿主免疫系统原有状态的不同，病程可持续2周以上。
由于免疫系统和妊娠生理变化的影响，孕妇被归类为高风险人群。虽然其传染率与非孕妇相似，介于5%至20%之间，但肺炎、住院和死亡等并发症在孕妇中更为常见。不良妊娠结局如低出生体重、流产和早产的发生率与疾病严重程度相关。早期诊断和及时治疗可有效降低重症风险。
妊娠期间发生的解剖学和生理学变化
妊娠期鼻塞的发生率可达20%-40%，这主要与孕期激素水平波动有关。孕期雌激素水平升高会刺激呼吸道上皮细胞过度分泌黏液，同时黏膜变得脆弱，导致气道水肿加重并引发上呼吸道阻塞。血容量增加还会加剧黏膜水肿，具体表现为鼻出血、鼻塞和声音变化。这些症状的叠加效应，可能对孕妇的呼吸道健康造成威胁(2-4)。
妊娠期间肺部生理功能最显著的变化是功能残气量（FRC）及其组成成分的减少。FRC会因膈肌抬升而下降约20%至30%，这一抬升过程始于妊娠早期，并在妊娠晚期达到4厘米(4)。此外，妊娠期升高的孕酮水平与代偿性呼吸性碱中毒共同作用，导致每分钟通气量增加30%至50%。功能残气量减少与氧储备下降的双重影响，使得孕妇更容易因呼吸道感染引发的呼吸暂停而出现相关并发症(4)。
妊娠期间的免疫学变化会增加感染风险。孕妇需要免疫系统在保持足够免疫力抵御感染的同时，还能耐受遗传差异显著的胎儿。实现这种耐受性需要母体不同细胞系的改变(5)。 妊娠期间，机体免疫系统会向体液免疫倾斜，同时细胞介导免疫水平下降，这使得孕妇更容易感染病毒(6)。
流感对孕妇的影响
文献研究表明，感染流感的孕妇中，高达0.6%的患者在季节性流感暴发期间存在更高的住院风险(7)。1998至2002年间，孕妇因季节性流感引发的呼吸道疾病住院率高于非流感季节。流感季期间每千名孕妇的住院率为3.4例，而全年其他时段为1.8例。26一项针对1994至2000年加拿大孕妇流感相关住院的研究显示，健康孕妇的住院率与65至69岁老年群体的住院率相当(8)。
妊娠期间因流感住院的风险会随着孕周增加而上升，其中第三孕期风险最高(9)。一项针对1974至1993年间4000余名育龄女性的回顾性队列分析显示，孕周增长与心肺疾病导致的住院率升高存在关联。处于妊娠晚期的患者住院概率是产后患者的3-4倍，且合并基础疾病的患者风险增幅最为显著(10)。另一项针对627.75万例妊娠住院病例中21447例的回顾性研究发现，合并基础疾病的孕妇被诊断为呼吸道疾病的可能性是无基础疾病的孕妇的3-6倍(11)。流感相关肺炎是需要住院治疗的孕妇常见并发症。一项针对107例患者的前瞻性观察研究显示，每8例因流感住院的孕妇中就有1例出现肺炎(12)。
虽然具体发病率难以量化，但已知流感感染孕妇比非孕妇患者更易需要入住重症监护室（ICU）。一项涵盖2006至2012年间超过1500万流感住院病例（含625,280名孕妇）的回顾性研究显示，与匹配的非孕妇患者相比，流感孕妇需要ICU治疗的概率高出72%(13)。
流感对妊娠结局的影响
流感对宫内胎儿死亡、非染色体胎儿异常、胎儿生长受限/小于胎龄（SGA）、早产和胎膜早破及其他不良围产期结局的影响机制尚不明确。现有研究表明，流感会增加胎儿异常和宫内胎儿死亡的风险。但值得注意的是，当研究仅针对季节性流感时，并未发现上述结局风险显著增加的明确证据(14-18)。
预防流感
俗话说‘预防胜于治疗’，这句话在孕期流感防控中尤为贴切。接种疫苗是预防流感感染的首要防线。美国CDC建议所有6个月及以上人群每年接种流感疫苗，除非遇到特殊情况。该机构特别强调高危人群（包括孕妇）接种疫苗的重要性(19)。WHO将孕妇列为最高风险群体和流感疫苗接种计划中的优先群体。
无论是感染还是接种疫苗后接触的抗原，都会被免疫系统识别并引发宿主免疫反应，抗体的生成。这些抗体随后能为未来感染提供保护。对于孕妇而言，这些抗体会传递给胎儿，为新生儿提供保护。减毒活疫苗不建议孕妇接种。当疫苗与当前流行的病毒株匹配时，其有效性可达60%。若匹配度不足，有效性可能降至10%至20%。流感疫苗的平均有效性为38%(20)。接种疫苗后，免疫系统大约需要两周时间才能形成(21)。
疫苗接种研究证实可降低感染率、住院率、早产率、低出生体重/SGA率及死产率。一项横跨两个流感季节的研究显示，孕妇接种疫苗可使流感感染风险降低约50%(22)。 2010至2016年间开展的跨国回顾性研究还表明，疫苗接种可预防流感相关住院治疗，有效率达40%(23)。 2012至2017年的一项研究显示，孕妇接种疫苗可降低低出生体重和早产风险。该研究证实，相较于孕早期接种，孕晚期接种疫苗对上述妊娠结局的防护效果更显著(24)。一项综述孕妇流感疫苗接种效果的荟萃分析显示，孕期接种流感疫苗可显著降低死产风险。研究还报告了早产率和SGA率的下降(25)。
除了保护孕妇和改善妊娠结局外，孕期接种流感疫苗还能为婴儿提供数月的保护。美国一项横跨多个流感季的前瞻性研究证实，疫苗对婴儿因流感就诊急诊和住院的预防效果分别为19%和39%。孕妇接种疫苗对婴儿的总体保护率为34%。当接种时间在妊娠第三孕期时，保护率提升至52%；若在第一或第二孕期接种，则保护率降至17%(26)。
疫苗接种时机的选择至关重要，因为免疫系统需要两周时间才能建立并维持。研究显示，婴儿免疫力的衰减程度与母亲接种疫苗的时间密切相关(26)。 一项针对3000多名6个月以下婴儿的研究发现，当母亲在妊娠晚期接种疫苗时，婴儿住院率降低了33%。研究表明，随着孕期延长，免疫反应会逐渐增强。有研究指出，妊娠晚期接种疫苗可使脐带血中的抗体水平升高，并显著提升婴儿血清保护率。该研究还证实，血清转化率和血清保护率均超过75%，且不受疫苗接种时间的影响(27)。尽管存在这些发现，仍不建议推迟母亲的疫苗接种。
那么是否需要考虑加强免疫呢？研究显示，接种第二剂疫苗并未显著影响孕妇的免疫反应。两项研究证实，第二剂疫苗能提升抗体水平并促进更多抗体传递给胎儿，但并未引发显著的额外抗体生成(28)。这些数据表明，单剂疫苗足以激发足够的免疫反应，既能保护孕妇又能传递给胎儿。因此，目前的推荐方案是接种一剂疫苗。
尽管孕妇患者曾提出安全方面的担忧，但多项研究已证实疫苗在孕期的安全性。与非孕妇相比，接种疫苗的孕妇未出现疫苗相关不良事件增加的情况。与未接种疫苗的孕妇相比，接种疫苗的孕妇在死亡率、流产率、剖宫产率、早产率、胎儿畸形率、NICU住院率及6个月大婴儿死亡率等方面均未见明显上升(29)。
流感感染的治疗
抗病毒药物是继疫苗接种后对抗流感病毒的第二道防线。WHO、美国妇产科医师学会（IDSA）和美国CDC均推荐对对于无症状但接触过病毒的孕妇实施治疗。临床上，抗病毒治疗的最佳时机是在症状出现后尽早开始，通常应在发病48小时内启动。因此，即使在等待流感检测结果期间，也不应推迟经验性抗病毒治疗的启动。即便孕妇在症状出现48小时后才就医，仍应接受治疗建议。
美国食品药品监督管理局（FDA）批准了4种抗病毒药物用于季节性流感治疗：奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦和巴洛沙韦。由于缺乏孕妇使用巴洛沙韦的安全性和有效性数据，目前仅推荐前三款药物。奥司他韦、扎那米韦和帕拉米韦均为神经氨酸酶抑制剂，通过抑制病毒从受感染呼吸道细胞释放来阻止新感染。其中奥司他韦为口服药，扎那米韦需吸入给药，帕拉米韦则采用静脉注射。最常见的副作用是恶心呕吐。需特别注意的是，扎那米韦对哮喘、慢性阻塞性肺病等慢性呼吸系统疾病患者禁用，因其可能引发支气管痉挛(30)。
奥司他韦是孕妇及产后早期患者首选的基石疗法，因其已被证实能有效降低严重并发症风险，并具备令人安心的安全性数据。一项针对H1N1流感大流行感染患者的多国荟萃分析显示，该药物可降低成人、孕妇及重症成年患者的死亡风险，其中孕妇群体的获益尤为显著。与未使用该药物的对照组相比，死亡率降低。若在症状出现后2天内开始治疗，死亡率较未治疗组降低84%；若延迟超过2天开始治疗，则死亡率分别降低73%(31)。
多项研究表明，孕期使用奥司他韦不会导致胎儿不良结局。一项针对同时使用奥司他韦和扎那米韦的婴儿进行的低Apgar评分、先天畸形、SGA、低出生体重、早产或出生相关死亡的研究未发现风险增加(32)。在流感症状感染期间，不应劝阻母乳喂养。母乳中含有抗体和其他免疫因子，可帮助婴儿抵御流感。感染流感的哺乳期父母可考虑在哺乳及日常护理时佩戴口罩、勤洗手。使用奥司他韦治疗也不会影响继续母乳喂养。奥司他韦及其活性代谢物在母乳中的排泄量较低，因此不会在哺乳期婴儿体内形成具有临床意义的药物浓度(33)。
除抗病毒药物治疗外，还需对症处理。患者可能出现发热、咳嗽、流涕、咽喉痛、头痛、关节痛及肌肉酸痛等症状。鉴于高热可能增加胎儿风险，建议使用对乙酰氨基酚退烧。同时需注意补充水分。
专家简介
董桂英
￮ 北京大学人民医院主任医师，医学博士
￮ 北京市科学技术委员会、中关村科技园区管理委员会科技项目评审专家库专家组成员。中国老年医学学会急诊分会ECMO学组委员。西城区妇幼健康专家委员会专家。
￮ 主持国家自然科学基金1项，省部级课题1项。研究方向为脓毒症、急性呼吸窘迫综合征，以第一作者发表SCI文章10余篇。《J Transl Int Med》、《中华生物医学工程》青年编委；RENAL FAILURE、Frontiers in Medicine、WJEM及Annals of Hematology审稿人。