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随着医学手手段的提高和人们对疾病以及药物的认识以及对生活质量的要求，在非小细胞肺癌，尤其是肺腺癌中靶向药物应用的越来越普遍，其中针对EGFR突变的靶向药物相对来讲是最多的。这种靶向药物分为一代、二代和三代，三代药物的副作用更小，应用的更为广泛，但是三代靶向药物无效了，该怎么办呢？今天和大家介绍三代靶向药物的相关知识和延缓耐药以及应对策略。
首先，为大家介绍什么是肺癌的靶向治疗？从基因层面讲，基因的突变会导致肺癌的发生和病情进展。其中EGFR突变就是一种常见的突变。中国人群的肺腺癌患者中约有50%会有此中突变。靶向治疗也叫EGFR-TKI治疗，就像是一把钥匙开一把锁，打开神奇的“潘多拉魔盒”后，肿瘤会明显的得到控制。
01目前常用的三代靶向药
目前，在非小细胞肺癌中，常用的三代EGFR-TKI药物有甲磺酸奥西替尼片、甲磺酸阿美替尼片、甲磺酸伏美替尼片、甲磺酸贝福替尼胶囊。
四种三代EGFR-TKI基常用的并可及的三代靶向药物有奥西替尼本结构是一致的，但化学结构还是有些许差别。对于局部晚期或转移性肺癌，奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼的适应症为：①一线治疗携带EGFR敏感突变（19号外显子缺失或L858R突变）的局部晚期或转移性NSCLC；②既往经一代或二代EGFR-TKI治疗出现疾病进展，并且伴随EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC。而贝福替尼目前仅适用于既往经一代或二代EGFR-TKI治疗出现疾病进展，并且伴随EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC。
依据各项临床研究数据，四种药物一线治疗的中位PFS为19-22个月之间，二线治疗的中位PFS为10-12.5个月之间。三代EGFR-TKI的不良反应多数为轻到中度，常常表现为皮疹，腹泻，肝功异常，口干，黏膜破损等，通常对症治疗或调整剂量可调整。
02三代靶向药耐药了，后续怎么治疗？
三代靶向药物耐药后，要请医生评估病情进展的情况；如果是局部病灶的缓慢进展 【1，2】(控制时间超过6个月；原有的肿瘤病变略有增大或出现1～2处新的非靶病灶；没有症状或症状没有变化；)，可考虑继续口服三代靶向药物±贝伐珠单抗±化疗; 如果是孤立进展（控制时间超过3个月：进展源于出现孤立的颅外病变或仅限于颅内进展；没有症状或仅有孤立转移病变所引起的症状）；继续三代靶向药物+局部治疗；如果是全身性进展（病灶增大明显或原有症状加重，或多处远处转移灶）的情况，可行以下几种手段： a.有条件进行组织活检的，可行组织基因检测，根据检测结果应用对应的靶向药物；不适合行组织活检的，如果有胸腔积液，可考虑行胸水基因检测，如果二者都不可取，可考虑行血液基因检测,依据基因检测的靶点给予相应的靶向药物治疗；b. 行全身化疗±抗血管生成药物治疗，免疫检查点抑制剂啊+抗血管生成药物治疗+全身化疗，；c.如果病理类型发生转化，根据相应的病理类型进行治疗。
03是否有方法可延长靶向药的耐药？
EGFR TKI联合用药可延缓药物的耐药时间。联合局部放疗可延缓耐药，并延长患者的PFS和OS，原发病灶的放疗可能优于转移灶的放疗【3】。 EGFR TKI联合化疗可改善ORR和PFS，尤其在EGFR L858R突变的患者中有更好的生存获益【4】。联合抗血管生成药物明显改善了治疗效果，延缓疾病进展，改善生存期，且副作用较小【5,6】。
总结
在肺腺癌中EGFR常见的突变位点为19缺失和L858R突变，目前三代EGFR TKI是常用的靶向药物，为了延缓三代靶向药物的耐用，可根据患者的病情和需求采用联合用药模式。