颜晓菁教授：新药时代下原发中枢系统淋巴瘤的治疗选择

原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一类少见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL）。近年来，随着治疗手段以及方案的不断完善，特别是化疗药物以及策略的改进，PCNSL的治疗效果有了明显提高。中国医科大学附属第一医院血液科颜晓菁教授近日带领大家来学习“新药时代下原发中枢系统淋巴瘤的治疗选择”。

PCNSL的当代诊疗模式为诱导治疗+巩固治疗，新药为后线治疗提供选择。基于MTX的诱导治疗给PCNSL患者带来获益，首选方案尚无共识；对于诱导治疗有相应的患者，WBRT和ASCT巩固治疗均可作为选择，最佳巩固治疗方式仍有争议；对于复发患者目前尚无统一治疗推荐，新药逐渐加入提供了多种治疗选择。因此，现有MTX为基础的诱导模式下最佳诱导联合方案、新药在现有治疗模式中提供的新选择、老年患者的治疗策略都是PCNSL治疗的热点问题。

原发中枢系统淋巴瘤当代诊疗模式及部分热点问题

一项真实世界研究纳入美国2013-2018年NCDB数据库内4619例初治患者，分析结果表明免疫化疗诱导在初治PCNSL中比例逐步增加，年轻患者生存获益较为显著，老年患者获益不显著。

欧洲多中心回顾性研究纳入253例初治PCNSL患者，116例（45%）接受“强”化疗，137例（55%）接受中等强度化疗，CR为49%，PR为35%，获得缓解患者随后进入ASCT或WBRT巩固。该项研究结果证实了MTX-based的诱导化疗强度不影响患者生存结局。

此外，进入巩固阶段的84例患者，强化疗组（49%），其中31例接受ASCT，26例接受WBRT，中等化疗强度组（20%），27例患者全部接受WBRT巩固。结果显示，接受巩固治疗的患者OS更高（p＜0.001），巩固治疗显著降低56%死亡风险（HR 0.44,CL 0.3-0.64），表明ASCT或WBRT巩固治疗可显著改善患者预后。

一项开放性标签、多中心、随机对照III期研究结果显示，移植患者PFS和OS更长，再一次验证HCT/ASCT巩固模式使患者生存获益，移植地位不可撼动。

另一项真实世界研究纳入了559例PCNSL患者，中位随访7.4年，中位PFS为2.2年，中位OS为5.7年。几乎所有的患者（95%）接受MTX为主的诱导治疗，72%患者接受诱导治疗后得到缓解。与CR患者相比，PR患者接受SD WBRT的可能性更高，而接受AHCT的可能性更低。可见，年龄和初始诱导治疗响应影响可影响患者巩固治疗策略与生存结局。

德国一项开放标签、多中心、单臂研究纳入65岁以上初治PCNSL患者，接受2周期HD-MTX+阿糖胞苷+利妥昔诱导治疗，未出现PD患者接受ASCT巩固治疗。巩固治疗后97.3%患者实现缓解，在接受HCT-ASCT的37例患者中，2年PFS和OS率分别为71.7%和80.8%。22例（42.3%）患者死亡，其中12例（23.1%）无PD或复发的证据。上述结果表明，2周期高剂量化疗+ASCT治疗老年Fit PCNSL患者可使其生存与年轻患者相当，但仍需关注诱导带来的毒性。

随着临床研究的不断进展，新药为CNSL治疗提供了新的策略方向，BTK抑制剂（伊布替尼、泽布替尼）、免疫调节药物（来那度胺）、免疫治疗（CAR-T、PD-1）为患者提供了更多治疗选择。
一项前瞻性，开放标签，多中心研究计划纳入40例PCNSL患者，旨在评估泽布替尼联合来那度胺、替莫唑胺和利妥昔单抗±甲氨蝶呤（RLZT±MTX）一线治疗PCNSL，尤其是不能耐受强烈化疗的老年患者的疗效和安全性。所有患者中位PFS和中位OS均未达到，估计18个月PFS和OS率分别为78.2%和95.8%。总体上，50%的患者发生血液学毒性，仅1例患者发生≥3级血小板减少和1例患者发生≥3级白细胞减少。上述积极结果表明，RLZT方案治疗PCNSL缓解率高，ORR达79.2%，安全性良好。

一项开放标签，非随机，多中心II期前瞻性临床研究，MIT诱导+ASCT/伊布替尼单药维持2年结果更新显示中位随访时间10个月，ORR为92.9%，CR率为67.9%。表明MIT诱导+ASCT/伊布替尼单药维持可获高缓解率，CSF ctDNA或可预测治疗疗效。

此外，HD-MTX+R+奥布替尼治疗新诊断PCNSL的回顾性分析的积极结果，证明了HD-MTX+R+奥布替尼具备出色疗效。

一项1b2期研究评估了R2-MTX方案6周期诱导治疗随后使用来那度胺治疗维持的安全性及疗效。中位随访14.2个月，32例患者中9例PD，其余仍处于缓解状态，18例（56%）患者仍在来那度胺维持阶段。R2PD组ORR=92%，预估2年PFS和OS分别为78.5%和90.4%，与历史对照组相比，2年PFS显著改善（p=0.0088）。患者生存显著改善，Len 25 mg的诱导及维持治疗耐受性较好。

一项开放标签，单中心、单臂研究（NCT05347541）纳入11例患者，中位年龄62岁，皆为MCD亚型，8例进行评估，ORR为75%，6例CR。安全性方面，5例患者发生3级或4级不良反应。研究结果表明，PD-1抑制剂联合RMA诱导治疗PCNSL安全性良好，且CSF ctDNA检测灵敏度较影像更搞。

一项队列研究通过TLTs和3级+不良事件（AEs）率来衡量安全性，队列1仅为CNS疾病；队列2包含中枢神经系统和系统性疾病。中位随访11.3个月，最佳ORR为78%，CR/uCR 67%。研究结果充分证实Axi-cel治疗R/R PCNSL安全性良好，不增加神经毒性，且缓解率较高。此外，CAR-T细胞在PB以及CSF中均有扩增。

最后，颜晓菁教授总结道：
•    原发中枢系统淋巴瘤的治疗模式仍以诱导+巩固为主。真实世界研究显示，当代诱导模式趋于免疫化疗，且年轻患者显著获益；MTX-based诱导化疗强度不影响生存结局，巩固治疗显著延长患者生存；2周期R-DeVIC巩固方案较HCT/ASCT，缓解率相似，但生存结果差强人意；年龄和初始诱导治疗响应影响患者巩固治疗策略和生存结局；老年人群仍可从HD-MTX为基础的化疗+ASCT中获益，但诱导带来的毒性仍需关注。
•    新药时代下，BTK抑制剂、IMIDs、免疫治疗接入为PCNSL患者带来更多治疗选择。RLZT低毒方案取得初步可期疗效；BTK抑制剂联合HD-MTX为基础的化疗诱导初治PCNSL患者可带来高缓解率；IMIDs的加入可显著改善初治PCNSL患者生存；PD-1抑制剂联合为MCD亚型的患者带来新的有效选择；CAR-T治疗复发难治PCNSL患者显示出良好的安全性。