迎难而上：滤泡性淋巴瘤的治疗与挑战

滤泡淋巴瘤（FL）是较为常见的惰性淋巴瘤，在中国占B细胞非霍奇金淋巴瘤的8%，属于最常见的惰性淋巴瘤之一。临床中大多数FL患者面临着疾病的反复复发，严重威胁着患者的生活质量。今天，山东大学齐鲁医院（青岛院区）郭冬梅教授就“迎难而上：滤泡性淋巴瘤的治疗与挑战”这一主题为广大网友做科普。

Q1  目前，滤泡性淋巴瘤（FL）仍不可治愈，多次复发及进展严重影响着患者的生存和生活质量。请您结合国内FL患者的临床特征和诊疗现状，谈谈该领域还存在哪些未被满足的临床需求？

郭冬梅教授：众所周知，滤泡性淋巴瘤（FL）是一种起源于生发中心B细胞的非霍奇金淋巴瘤（NHL），欧美国家发病率较高，约占所有NHL的 35%，仅次于弥漫大B细胞淋巴瘤，属于第二常见的淋巴瘤亚型。与国外数据相比较，我国FL的发病率占B细胞NHL的8％～23％，所占比例较低。随着国家社会经济的快速发展和人口老龄化趋势，这部分患者数量将逐渐增加。

对FL进行精准的诊断、预后分层，制定合理的个体化治疗策略，有助于提高整体FL患者的疗效，改善预后。近年来在FL诊断及预后分层方面进展迅速。由于FL分级的1，2，3A级临床预后并没有显著差异，2022 年第5 版《WHO造血及淋巴肿瘤分类》对FL 的分级提出了新建议，不再强求一定要按1～3B 分级，而是将FL 分为经典型FL（cFL）、滤泡性大B细胞淋巴瘤（FLBL）及具有少见特征的FL（uFL）。FLBL 取代了原来的FL3B 名称，以强调这组FL 和cFL 不同的生物学特点。第5版WHO分类更加注重FL 的发病机制，对于指导个体化治疗的意义还有待进一步观察。FL的分子遗传学检测主要是BCL2 重排，细胞遗传学或荧光原位杂交（FISH）检测BCL2 基因相关断裂或融合、1p36 及IRF4 重排可以协助诊断和鉴别诊断。此外二代测序的检测结果，可为FL的精准化诊疗提供依据。目前广泛使用的预后评估系统包括FLIPI-1 和FLIPI-2。近年来，临床-生物预后模型，如m7-FLIPI、POD24-PI 及23 基因积分模型也显示出对预后的良好预测价值，但目前尚未成熟。目前，FL治疗原则是根据分期及预后进行分层治疗。在大多数患者中，FL 是一种慢性、无法治愈的疾病，尽管其自然病程很长。对于需要治疗的患者，CD20单抗单独使用或联合化疗早期非常有效，但仍不能治愈。仅一小部分局限性疾病的患者可以通过放疗治愈。尽管FL的总体生存期现在可能超过20年，但对于大约20%经历早期进展或组织学转化的患者来说，疾病行为已不再是慢性的过程。临床中，24个月内疾病进展（POD24）患者的预后相对较差，其死亡风险是非POD24患者的6到7倍。且每年都有一定的比例的FL患者从惰性转为侵袭性，这种组织学转化，仍然是主要死亡原因。FL早期进展、多次复发严重影响着患者的生存和生活质量。FL的治疗在过去十年中发生了显著变化，不断创新的药物种类扩展了复发难治FL的治疗选择。然而，由于FL的异质性和治疗方法的多样性，治疗策略需要个性化决策。总而言之，FL近年来诊疗方面取得显著的进展，但仍存在许多未被满足的临床需求，其诊断和治疗面临着多重挑战。首先，FL的生物学和免疫学特性的复杂性导致了临床表现和治疗反应的差异性。其次，原发难治、早期进展及转化是FL治疗重点及难点。另外，FL的治疗策略需要在最大限度地控制疾病进展和最小化治疗毒性之间找到平衡。此外，保持FL患者的生活质量是一个重要的考虑因素，因为他们可能需要多线治疗，并有可能生存数十年。目前，FL的治疗领域正在快速发展，新的有效药物和多种组合方案正在评估中。希望正在开发的新治疗方法能够实现更长的无进展生存时间和最小化的毒性。

Q2  我们知道，复发难治性（R/R）FL患者的标准治疗尚未完全统一，那么目前临床治疗中可采取的治疗方案有哪些呢？可以请您介绍一下吗？

郭冬梅教授：随着新药不断涌现及新治疗策略的采用，R/R FL患者的疗效总体得到很大改善。可以选择已有的多种治疗方法，如细胞毒药物、抗CD20抗体、放射治疗、放射免疫治疗和自体及异体移植，也可选择新药包括EZH2抑制剂、PI3K抑制剂和BTK抑制剂，免疫治疗、双特异性抗体以及嵌合抗原受体T细胞等。

对于早期复发（即POD24）的患者，5年OS率仅50％，治疗可能需要更加积极。首次复发患者的治疗原则建议采用与一线治疗方案非交叉耐药的药物。对于二次及以上复发患者鼓励优先参加临床试验，末次治疗方案疗效维持2年以上的患者，再复发时仍可考虑采用原方案；对于≥2次复发且复发间隔时间短者或高FLIPI评分的患者可考虑自体造血干细胞移植（auto-HSCT）；auto-HSCT后复发的年轻患者，且有合适的供者，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）可供选择。对于造血功能欠佳、且复发后疾病进展较快的FL患者，临床医生在制定治疗方案时可考虑加入如BTK抑制剂、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂等新药。此外，近年来CAR-T细胞产品在R/R FL的治疗中取得了显著疗效，若患者经济条件允许，难治或短期内进展的患者可考虑选择该疗法。下面我具体介绍相应治疗方法的结果：

PI3K抑制剂：对于FL总体疗效良好，国内已获批上市的PI3K抑制剂包括度维利塞（duvelisib）和林普利塞（linperlisib），单药治疗二次及以上复发FL 患者的ORR 为42％～80％，中位PFS 时间为9～13 个月；安全性方面需特别注意肺部感染的发生，发生率为15％左右。

EZH2 抑制剂：Tazemetostat在难治复发EZH2 突变阳性患者中的ORR为69％，CR率为13％，中位缓解持续时间（mDOR）为10.9 个月，中位PFS 时间为14 个月；在EZH2野生型患者中的ORR为35％，CR率为4％，mDOR为13个月，中位PFS时间为11个月。

BTK抑制剂：ROSEWOOD研究是一项在217例既往接受过至少两线系统性治疗的R/R FL患者中开展的泽布替尼联合奥妥珠单抗对比奥妥珠单抗单药治疗的随机、开放性、全球II期研究，结果显示泽布替尼联合奥妥珠单抗治疗组总缓解率（ORR）为69.0%，69.3%的患者缓解持续时间（DoR）达到18个月，PFS 28.0个月。

CAR-T细胞疗法：目前有2种抗CD19 CAR-T细胞产品获美国FDA批准用于治疗R/R FL——tisa-cel和axi-cel。在ZUMA-5研究中，124 名既往接受过至少 2 种 FL 治疗（包括烷化剂和抗 CD20 抗体）的 FL 患者接受Axi-cel细胞输注，ORR为94%，CR率为77%。整体安全性可控，3 级以上细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率分别为7％和19％。在ELARA试验中，97例FL患者在至少2次既往全身治疗或自体SCT后复发，接受tisa-cel治疗。8周时ORR为86.2%，CR率为69.1%。没有3级以上细胞因子释放综合征发生，3级以上神经系统不良事件发生率3.3%。没有与治疗相关的死亡。既往治疗后 24 个月内疾病进展、高代谢肿瘤体积以及既往接受过五线或更多线治疗，预计反应较差。目前尚无CAR-T产品的头对头试验来明确比较疗效和毒性。

除上述治疗方法外，目前还有一些免疫疗法在临床试验探索中：

Polatuzumab vedotin （pola）是一种抗体-药物偶联物，在一小群复发性 FL 患者中，pola和利妥昔单抗联合方案ORR为70%，CR率为 45%。Pola在复发性 FL 联合来那度胺和利妥昔单抗的临床试验中也显示出良好的活性。

双特异性 T 细胞接合器 （BiTE） 是结合恶性细胞表面的靶标以及正常 T 细胞表面的靶标（通常是 CD3）的抗体。BiTE在复发/难治性B细胞恶性肿瘤（包括FL）中显示出优异的活性。例如，在一项研究抗CD3/CD20 BiTE mosunetuzumab的II期试验中，CR率为60%。细胞因子释放综合征见于 44% 的患者，但主要为 1 级 （26%） 或 2 级 （17%），通常仅在第 1 周期发生。未报告神经系统毒性或致命不良事件。同样，在抗CD3/CD20 BiTE epcoritimab的I/II期试验中，FL ORR为90%，CR率为50%。CRS发生在59%的患者中，但均为1级或2级。

抗CD3/CD20 BiTE glofitimab在I/II期试验中与奥妥珠单抗联合使用时，在FL中的ORR为70.5%。3级 CRS 和神经系统事件的发生率较低。

以上研究结果非常令人鼓舞，期待后续新的研究数据更新。

Q3  结合FL最新预后分层策略，您认为新型的分层策略未来可能会如何改变FL的治疗策略？

郭冬梅教授：在近五年的研究进展中，FL的预后分层策略经历了显著的演变。新型的分层策略强调个体化治疗，依托于精确的风险评估和深入的疾病特征分析，以实现更为针对性和有效的治疗方案。例如，通过应用FLIPI或m7-FLIPI等评分系统，医生能够更准确地评估患者的预后风险，可为不同风险等级的患者定制更适宜的治疗计划。

随着对FL生物学特性的进一步认识，结合靶向治疗和免疫治疗的策略逐渐成为高风险或难治性FL患者治疗的重要方向。基于分子和遗传学标志物的治疗选择也日益成为治疗趋势，利用基因组学和蛋白质组学技术可以识别出特定的分子和遗传学标志物，为精准治疗提供指导。治疗响应的动态监测同样关键，通过定期的临床和影像学评估以及分子标志物的监测，可以更准确地评估患者对治疗的响应，并及时调整治疗方案。上述策略的实施使得治疗更加个体化和精准，有助于提升治疗效果，降低不必要的治疗毒性，从而改善患者的生活质量和预后。未来随着更多临床研究的开展和新技术的应用，这些策略预计将持续推动并实施落地，为FL患者提供更多的治疗选择和机会。

Q4  最后，您认为还需在哪些方面做出努力和研究，才能进一步提高国内FL患者的生存预后？

郭冬梅教授：为了提高国内滤泡性淋巴瘤（FL）患者的生存预后，需要采取多方面的努力和研究。首先，提高公众对FL的认识和对早期症状的警觉性至关重要，这可以通过科普宣传、增加公众意识和对高风险人群实施定期筛查来实现。其次，深入研究FL的分子和遗传特征，发现和验证新的预后和治疗反应生物标志物，这将有助于精准医疗和个体化治疗的发展。

此外，开展和参加新药物和治疗方法的临床试验，特别是针对复发/难治性FL的靶向治疗和免疫疗法，对于疾病治疗的进步至关重要。同时，建立由多学科团队合作的综合治疗模式，并根据国内患者的特点和资源情况调整和优化国际治疗指南，将进一步提升治疗效果。此外，提供心理咨询和社会支持，研究和实施提高患者生活质量的策略，对于改善患者的整体福祉同样重要。最后，优化医疗资源分配，特别是在基层医疗机构中提高对FL的诊疗能力，以及政府和相关机构提供更多的政策和资金支持，将促进FL研究和治疗的发展。通过这些综合性的努力，可以朝着提高FL患者生存预后的目标迈进，同时持续的研究和创新对于理解FL的复杂性以及开发更有效的治疗方法至关重要。山东大学齐鲁医院（青岛院区）淋巴瘤团队将不断致力于探索FL患者新的治疗方法，比如一线应用以奥妥珠单抗/CD20单抗为基础的chemo-free或联合减毒方案，复发患者尝试以BTKi等靶向联合不同免疫治疗药物增效方案，结果表明对于一线或反复复发的FL提高了疗效，安全性良好。最后，随着不断的临床实践和国内外多项临床研究证据的支持，希望未来为FL带来治愈的转机。