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综述目的：这篇综述强调了血小板在急性炎症和感染中的作用。
最近发现：血小板表现出血管内爬行行为，可以收集和捆绑细菌。此外，血小板是促进感染时血管内血栓形成的关键，这一过程被称为“免疫血栓形成”，有助于遏制病原体，但也可能损害宿主。血小板是白细胞募集和激活的纽带，但同时它们在预防炎症相关出血和组织损伤方面也至关重要。这种多任务处理需要特定的受体和通路，这取决于刺激、器官和效应功能。
摘要：新的研究结果强调了先天免疫、凝血和血小板在炎症和感染中的复杂相互作用，并揭示了新的分子途径和效应功能。这些提供了新的潜在治疗方法，但需要进一步广泛的研究来区分可治疗的促炎途径和宿主保护途径。
关键词：宿主防御、炎症、先天免疫、迁移、中性粒细胞、血小板、血管的完整性
引言：血小板是血液中循环的无核细胞泡，是止血和血栓形成的关键细胞成分。随着心脑血管疾病(CVD)攀升至世界范围内死亡率和发病率的首位，通过靶向血小板信号通路和受体来预防缺血性事件受到越来越多的关注。然而，越来越清楚的是，血小板远不只是堵塞血管孔或在血管疾病中引起血栓并发症的细胞碎片。近年来，血小板在多种炎症性疾病(从慢性到急性炎症、自身免疫性疾病、细菌、病毒和寄生虫感染)中扮演着重要角色。为了优化心血管疾病的抗血小板治疗，并可能发现新的基于血小板的抗炎治疗方案，了解血小板与免疫系统的复杂相互作用至关重要。特别是，血小板在急性炎症中的作用及其与先天免疫的合作关系最近受到了关注，我们对潜在过程的理解在过去几年中取得了显著进展(图1)。因此，本综述的目的是强调了解血小板在炎症和感染中的作用的最新进展。
血小板在炎症中的迁移行为：
在炎症条件下，血小板经历与白细胞相似的粘附级联反应，但在被牢牢抑制时，血小板被认为是不能在血管表面自主移动的不动细胞。令人惊讶的是，血小板具有迁移所需的分子机制，并且已知在体外能够感知和响应其微环境。关于血小板运动的报道很少，并且由于缺乏令人信服的体内证据，在很大程度上被社区所忽视。通过使用多色血小板报告小鼠，我们能够证明血小板能够在血管损伤区域重新定位自己。2D体外迁移实验显示血小板在纤维蛋白原表面形成板足、极化和迁移。这一过程需要Myosin II和细胞外钙，而缺乏Myosin II重链的mhy9缺陷血小板在体外和体内均无法迁移。有趣的是，在体外，迁移血小板能够收集和捆绑革兰氏阳性和阴性细菌。血小板-细菌聚集体限制了血流中的细菌栓塞，并且很容易被中性粒细胞内吞。在严重脓毒症小鼠模型中，血小板中缺乏mhy9可降低血小板-细菌聚集大小，减少中性粒细胞NETosis和聚集形成。结果，对照组小鼠丙氨酸转氨酶水平升高，存活率下降，很可能是由于免疫介导的组织损伤增加。综上所述，血小板迁移是血小板的一种新的细胞效应功能，有助于细菌宿主的防御。血小板生物学的这种范式转变产生了许多新问题。研究血小板在体外的迁移，了解其细胞和分子调控，以及确定其在无菌炎症和体内感染模型中的(可能的保护)作用将是至关重要的。
关键点：
1、血小板在体内迁移、收集和捆绑细菌，这有助于中性粒细胞的募集和刺激。
2、由血小板-白细胞相互作用引起的血管内血栓形成可以作为先天免疫系统的效应物来遏制入侵的病原体，但也可以引起宿主的损伤。
3、血小板-中性粒细胞相互作用是ALI和宿主防御的一个核心方面，但也涉及血栓形成。
4、在可能的稳态修复clc -2和促炎GPVI信号之间的平衡似乎对炎症中的组织完整性至关重要。血小板对预防炎症相关出血和防止组织细胞损伤很重要。
血小板与病原体之间是直接还是间接相互作用？
那么，血小板是如何帮助宿主抵御细菌的呢？Ali等人发现血小板直接与细菌相互作用，甚至对金黄色葡萄球菌具有杀菌活性，同时释放可溶性因子来增强巨噬细胞的活性
血小板含有多种分子，这些分子可以被释放，也可以被迅速招募到炎症部位，它们通过直接与病原体相互作用来发挥作用。有趣的是，在灰色血小板综合征的小鼠模型中，免疫细胞和血小板中α颗粒的缺乏并没有改变革兰氏阴性肺炎中肺部或远处器官部位的细菌生长，但增加了与出血相关的器官损伤，这是血小板特异性效应。因此，血小板a颗粒的含量和分泌在宿主防御中似乎可以忽略不计，但有助于血管的完整性。在这种情况下，看到致密颗粒释放的作用将是有趣的，例如，通过使用Unc 13 d/小鼠。最近，发现血小板释放HMGB1和CXCL4分别在小鼠多微生物败血症和铜绿假单胞菌肺部感染中对协调宿主防御至关重要。HMGB1和CXCL4似乎都参与了嗜中性粒细胞的募集，这对遏制和杀死细菌病原体至关重要。
血小板是免疫性血栓形成的中枢介质
血小板与凝血紧密交织在一起，那么这种相互作用如何形成血小板介导的宿主防御？传统上，血管内血栓形成被认为是一种病理事件。然而，最近的研究表明，血管内血栓可以作为先天免疫系统的效应器，以防止入侵的病原体扩散，这一过程被称为“免疫性血栓形成”。McDonald等人的一项研究使用活体成像来更详细地理解这一概念。在细菌感染中，中性粒细胞胞外陷阱（NET）在促进凝血酶活化和形成富含纤维蛋白的凝块中至关重要。NET形成的阻断减少了终末器官损伤并改善了器官灌注。与此一致，两项研究强调了限制免疫血栓形成相关疾病的宿主因素的重要性：宿主DNA在预防嗜中性粒细胞和败血症期间的血管闭塞和死亡方面至关重要。此外，Tie2被认为是一种中枢内皮调节剂，可以防止全身性炎症中的弥散性血管内凝血(DIC)。
血小板在体内发挥抗炎和促炎作用。它们通过发炎皮肤中的GPVI和CLEC 2以及肺部中的Gp 1b预防炎症诱导的出血，并通过Tsp-1预防细胞死亡。CLEC-2信号传导至足平面蛋白巨噬细胞在严重炎症中具有保护作用。相反，通过CXCL 4、Hmgb 1、GPVI和cathelecidins的相互血小板-中性粒细胞串扰导致免疫细胞募集和迁移以及NETosis。NETosis是血管内血栓形成或“免疫血栓形成”的关键。血小板对病原体的募集和捆绑也有助于中性粒细胞活化和宿主防御。
在盲肠结扎穿孔（CLP）脓毒症中，凝血酶生成依赖于促凝血血小板微粒，有助于中性粒细胞募集。同样，肠缺血后的肺血栓依赖于促凝血血小板残留物，这导致形成栓塞性中性粒细胞聚集体，阻塞肺血管。另一项研究探讨了沙门氏菌感染中的免疫血栓形成，发现血管内血栓形成与肝脏和脾脏中的器官集落形成单位（CFU）不呈负相关，血栓中仅含有极少量的细菌。尽管这项研究挑战了免疫血栓形成的保护概念，但最近的另一项研究发现，在克雷伯菌肺部感染模型中，用达比加群抑制凝血酶或用安可德消耗纤维蛋白原会导致细菌传播增加和死亡率增加
总之，免疫血栓形成可以发挥保护作用，以及有害的影响，这取决于病原体，严重程度，疾病状态，器官和其他宿主因素。此外，突出显示的途径为严重脓毒症和DIC提供了新的潜在治疗选择。
中性粒细胞-血小板相互作用
血小板介导的宿主防御和免疫血栓形成的核心要素是与先天免疫细胞（主要是中性粒细胞）的相互作用。已知血小板通过大量分泌的细胞因子如CCL5（RANTES）、血小板激活因子（PAF）和血小板因子4（CXCL4）激活和募集免疫细胞。
我们的实验室和其他实验室现在已经发现了一种相互激活途径：中性粒细胞释放抗菌素（如CRAMP），其可以激活血小板并有助于动脉血栓形成，以及酸诱导的肺损伤，这是一种严重依赖于血小板的模型。此外，Wang等人发现白细胞整合素Mac-1通过与血小板GPIba的直接相互作用调节血栓形成，阻断这种相互作用可减少血栓形成中的血小板聚集，这突出了一种新的治疗方法。然而，这是诱人的推测，这条途径可能不仅是有害的，也可能参与宿主的防御机制。
无菌性炎症和再灌注损伤也受到血小板和中性粒细胞的重要调节。例如，在心肌缺血/再灌注损伤中，触发中性粒细胞脱粒的血小板5-羟色胺释放导致心肌损伤。在血管紧张素II诱导的高血压模型中，血小板定位的FXI是白细胞募集、血管功能障碍和血压升高的核心。除了在血管重塑中的作用外，血小板还通过加重炎症在压力超负荷诱导的心脏重塑中发挥重要作用。这些研究突出了病理性炎症中新的潜在靶点，并阐明了血小板-免疫细胞相互作用的不断发展的复杂图景。
血小板免疫受体酪氨酸活化基序受体作为新靶点
因此，与免疫功能有关的血小板受体是炎症治疗中有希望的新靶点。血小板具有免疫受体酪氨酸活化基序 (ITAM)受体，其中CLEC2（钙离子依赖型凝集素样受体2）和GPVI受体近年来受到高度重视。CLEC2及其配体Podoplanin与淋巴管完整性和深静脉血栓形成相关， GPVI在血流剪切力介导血小板与血管壁的粘附。
现在，CLEC 2正在成为严重炎症中的抗炎介质。Rayes等人研究了血小板CLEC 2在用脂多糖（LPS）或CLP引起的腹膜脓毒症小鼠模型中的作用。CLEC 2的基因切除导致器官损伤、炎症增加，并减少腹膜中podoplanin阳性巨噬细胞的计数。有趣的是，另一项研究发现，在LPS诱导的急性肺损伤（ALI）模型中，支气管肺泡灌洗液中的中性粒细胞平行增加。这些发现暗示抗炎回路影响免疫细胞募集，并可能通过CLEC 2-podoplanin信号传导极化。因此，对该病的分子机制、涉及的细胞类型和适用的疾病模型的研究仍需进一步深入。
但CLEC 2信号传导可能并不总是具有保护性-肿瘤表达podoplanin，从而招募血小板，CLEC 2缺陷小鼠显示转移和血栓形成并发症减少。此外，沙门氏菌感染通过巨噬细胞和血小板上的CLEC 2引起广泛的血管内血栓形成，这不受GPVI缺乏或阿司匹林治疗的影响。相反，GP VI而不是CLEC 2显示通过影响白细胞功能而有助于革兰氏阴性肺脓毒症中的宿主防御。GPVI似乎还促进皮肤炎症中的促炎性巨噬细胞表型。总之，假设稳态修复CLEC 2和促炎GPVI信号之间的平衡似乎对组织完整性至关重要。
血小板与宿主稳态
血小板不仅是免疫细胞募集、引发、外渗、极化和免疫血栓形成的中心，也对病原体产生直接影响;它们还在炎症中维持血管完整性。一些有影响的文章认为这种功能与传统的止血功能截然不同，部分独立于GpIIbIIIa。单个血小板并不形成聚集体，而是粘附在血管壁上，堵塞外渗的免疫细胞造成的血管屏障上的孔洞
最近，这种独特的血小板效应功能已得到进一步阐明。德珀曼等人。可以表明，血小板分泌对于预防皮肤或肺部的炎症出血不是必需的。特定血小板受体的作用更为复杂：虽然GPVI对于预防皮肤逆阿瑟斯反应引起的出血很重要，但CLEC2本身没有作用，反而会加重双缺陷动物的出血。相比之下，LPS 引起的肺损伤中的血管完整性与生理血小板计数中的 ITAM 受体无关，但部分取决于 Gp1b.
Wichaiyo等人的一项研究进一步增加了复杂性：令人惊讶的是，在切除的皮肤伤口模型中，CLEC2和GP VI的血小板特异性缺失加速了伤口愈合。这些ITAM受体的缺乏导致伤口中血浆蛋白渗漏和纤维蛋白积聚增加，进而支持血管生成和伤口闭合。除了防止血管渗漏外，血小板还可以保护炎症中的细胞完整性。它们可以防止肺部感染和无菌性炎症损伤中肺上皮细胞凋亡。此外，血小板源性血小板反应蛋白-1 可以通过限制肺炎中的细胞外基质蛋白水解，对假单胞菌诱导的和免疫细胞介导的组织损伤发挥双重保护作用。此外，在人类急性肺损伤中，骨髓细胞中表达的血小板衍生触发受体 - 类似转录物 1 (TLT-1) 与死亡率密切相关。小鼠 ALI 实验显示 TLT-1 缺陷动物存在异常的纤维蛋白原沉积和组织损伤，突出了该受体在炎症血小板效应功能中的作用。
超越先天免疫的血小板谱系
除了血小板在急性宿主防御中的作用外，最近的工作还强调了血小板谱系在健康和疾病中的新的、意想不到的方面。Lefrancéais的小组已经确定肺部是血栓形成的主要部位。有趣的是，对肺部巨核细胞的基因表达分析显示，与骨髓巨核细胞相比，该群体倾向于免疫功能，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎深刻改变了该群体，暗示了巨核细胞可能在宿主防御中发挥作用。事实上，成熟的巨核细胞有能力向T细胞呈递抗原主要组织相容性复合体（MHC）I类分子，并将其转移到血小板。在具有表达FcgRIIA的血小板的小鼠模型中，免疫复合物介导的全身性休克是通过该受体与抗原-抗体复合物的血小板结合介导的。众所周知，血小板能够向T细胞呈递MHC I类抗原。研究巨核细胞是否也能通过MHC II呈递抗原，以及巨核细胞和血小板在体内抗原呈递中的作用将是有趣的。
结论
血小板作为炎症中的关键参与者，在广泛的病理生理条件下影响和塑造宿主反应。作为血管的第一反应者，它们是炎症反应早期阶段的关键要素。结合起来，这使得血小板在从自身免疫性疾病到脓毒症和急性呼吸窘迫综合征的炎症紊乱中具有吸引力的靶点。然而，它们在启动有效的宿主防御反应中的作用，以及它们在炎症中的组织保护作用，为这一策略增加了警示。事实上，有文献报道在抗血小板治疗下增加了患者感染的发生率。为此，有必要剖析血小板参与炎症的分子机制，以确定其保护作用所必需的靶点。不幸的是，正如血管完整性部分所概述的那样，血小板受体和通路的参与很可能是刺激和器官依赖性的，因此一刀切的治疗方法是不可能的。然而，心血管疾病的抗血小板治疗是现代医学中最有效和最广泛的药物干预措施之一，进一步研究以血小板为基础的炎症靶点可能是非常有益的。