体细胞突变克隆正向选择确定代谢性肝病适应性途径

美国得克萨斯大学Hao Zhu团队发现，体细胞突变克隆的正向选择确定代谢性肝病的适应性途径。该研究近日发表于《细胞》。

研究人员对患有非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的体细胞嵌合小鼠进行了系谱追踪。对Mboat7（一种膜脂质酰基转移酶）的镶嵌性缺失的概念验证研究表明，脂肪变性的增加加速了克隆的消失。接下来，研究人员在63个已知的NASH基因中诱导了集合镶嵌，从而能够并排追踪突变的克隆。这个体内追踪平台，被称为MOSAICS，选择了能改善脂肪毒性的突变，包括在人类NASH中发现的突变基因。

为了确定新基因的优先次序，研究人员对472个候选基因进行了额外筛选，确定了23个促进克隆扩展的体细胞扰动。在验证研究中，在整个肝脏范围内删除Tbx3、Bcl6或Smyd2导致了对肝脏脂肪变性的保护。在小鼠和人类肝脏中对克隆体的选择确定了调节代谢性疾病的途径。

据了解，非恶性组织中的体细胞突变随着年龄和损伤而积累，但这些突变在细胞或机体层面是否具有适应性尚不清楚。