活跃DNA去甲基化促进细胞命运特化和DNA损伤反应

美国国立卫生研究院（NIH）André Nussenzweig团队发现，活跃的DNA去甲基化促进细胞命运特化和DNA损伤反应。相关论文12月2日发表于《科学》。

研究人员使用两种有丝分裂后的谱系特化系统（诱导多能干细胞衍生的神经元和转分化的巨噬细胞），表明胸苷DNA糖基化酶（TDG）驱动ten-eleven易位酶（TET）氧化的甲基胞嘧啶被切除，是单链DNA断裂（SSB）的一个来源。尽管巨噬细胞的分化倾向于用短片碱基切除来修复填补单核苷酸缺口，但神经元也经常使用长片亚途径。

使用抗肿瘤的胞嘧啶类似物破坏这种缺口填补过程，会引发DNA损伤反应和神经元细胞死亡，这取决于TDG。因此，TET介导的主动DNA去甲基化促进了内源性DNA损伤，这一过程通常能保障细胞的特性，但也能在抗癌治疗后引发神经毒性。

据介绍，神经元拥有高水平的SSB，其靶标是神经元增强子，但这种内源性损伤的来源仍不清楚。