科学家揭示阿尔茨海默病相关风险基因影响

美国耶鲁大学Jaime Grutzendler团队发现，Pld3（一个潜在的阿尔茨海默病相关的风险基因）影响阿尔茨海默病的轴突球状体和网络缺陷。相关论文11月30日发表于《自然》。

导致阿尔茨海默病认知能力下降的确切机制尚不清楚。研究人员确定，淀粉样蛋白相关的轴突球状体是神经网络功能障碍的显著相关要素。通过使用眼底钙和电压成像发现，阿尔茨海默病的小鼠模型显示出长距离轴突连接的严重破坏。这种破坏由动作电位传导阻断引起，而动作电位传导阻断由球状体作为电流池的大小决定。球状体的生长与年龄相关的大型内体性溶酶体小泡的积累有关，并与Pld3有关，该基因能编码一种溶酶体蛋白，并在轴突球状体中高度富集。神经元过量表达Pld3导致内体性溶酶体囊泡积聚和球状体增大，从而加剧了轴突传导阻滞。

相比之下，Pld3的缺失使内体性溶酶体囊泡和球状体变小，改善了电传导和神经网络功能。因此，有针对性地调节神经元内体性溶酶体的生物生成，可能扭转阿尔茨海默病中轴突球状体引起的神经回路异常，这与淀粉样物质的去除无关。