分子胶影响构象调节剂作用

美国Scripps研究所Gabriel Lander团队搞清了一类CRBN调节剂（CELMoD）如何改变CRBN构象。相关论文11月4日发表于《科学》。

研究人员表示，CRBN是一种泛素连接酶（E3）底物受体蛋白，CELMoD可调节CRBN的底物范围，这些药物针对治疗相关的蛋白质进行降解。之前的晶体学研究确定了CRBN的沙利度胺结合域（TBD）内的药物结合位点，但药物诱导新底物结合的变构反应仍不清楚。

基于对DNA损伤结合蛋白1（DDB1）-CRBN apo复合物的冷冻电镜分析，研究人员将这些结构与单独存在CELMoD化合物和与新底物复合物的DDB1-CRBN进行比较。CELMoD化合物与TBD的结合对于触发CRBN从开放构象到典型封闭构象的重排是必要和充分的。新底物Ikaros只与闭合的CRBN构象稳定结合，说明了异构作用对CELMoD化合物疗效的重要性，并为提高疗效的结构指导设计策略提供依据。