叶酸代谢基因检测背后的逻辑，你知道吗？

作者： 陈平平 来源：第四届“互联网+健康中国”科普行动投稿作品

不过短短十余年时间，辅助生殖这个亚专业经历巨大的变革，尤其是生殖相关的基因检测出现迅猛发展，一大批导致生育障碍的新的基因突变不断被报道，日常的临床工作也经常面对很多患者有遗传咨询的需求。

最近我发现经常有些刚开始备孕的姐妹带着一份叫做叶酸代谢基因检测的报告来咨询。绝大部分患者，甚至部分医生面对这个基因检测结果时候都存在困惑。今天我试着剖析叶酸基因代谢背后逻辑、理论基础、临床意义，总结了这一份叶酸代谢基因检测的科普文章，送给大家。

一、什么是叶酸代谢

叶酸代谢通路示意图

 

要理解什么是叶酸代谢基因检测，我们得先明白什么是叶酸代谢。上一篇科普我们讲到了，人体的叶酸是无法通过人体自己合成，需要从外界摄入的。摄入体内的叶酸主要以四氢叶酸的形式在血浆内存在，而四氢叶酸是人体内唯一的一碳单位载体。什么是载体呢？简单的理解叶酸代谢关键就是，四氢叶酸要结合一碳单位，运输，到达目的地，再释放出一碳单位，又变回四氢叶酸。叶酸代谢可以简单的认为就是这样一个循环利用叶酸的过程。在这个过程中，有两个酶就显得尤为重要：亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）、甲硫氨酸合成酶还原酶（MTRR）。如果这两个酶活性下降，则这个四氢叶酸循环代谢的通路效能就有可能下降，一碳单位的运输受限，循环中活性四氢叶酸含量不足，同型半胱氨酸代谢不全，DNA合成受阻。

二、什么是叶酸代谢基因检测

目前市场上的叶酸代谢基因检测，主要是检测参与叶酸代谢的两个重要基因MTHFR、MTRR的特定单核苷酸多态性位点变异( SNP, single nucleotide polymorphism)。SNP是在人群中发生频率比较高的单核苷酸变异（>1%），SNP在人体广泛存在，每个人体内内总共约有3×106个SNP位点，仅有少部分会引起氨基酸的变化，这取决于SNP的位置和突变种类。所以不要听到突变，或者变异就觉得非常可怕。

市场上常见所谓的“叶酸代谢基因检测内容”模板

三、叶酸代谢基因变异大大增加胎儿神经管缺陷风险？

我们以MTHFR为例进行讲解。MTHFR基因检测主要就是检测C677T和A1298C两个位点的SNP。研究报道，携带该变异的杂合子、纯合子，其体内亚甲基四氢叶酸还原酶的酶活性分别是不携带变异的野生型的的65%、30%(Frosst et al., 1995)。那么，MTHFR基因变异看上去真的影响MTHFR活性，所以它会通过影响叶酸代谢从而增加胎儿神经管缺陷风险吗？从理论上似乎是合理的。但是，目前已有的临床病例对照研究并不认为MTHFR基因变异会显著增加胎儿神经管缺陷风险。曾有研究报道，如孕妇或胎儿是C677T纯合变异，使胎儿出现儿神经管缺陷风险轻度增加(OR值分别为1.8和2) (Botto and Yang, 2000)，杂合子则没有相关性。也有一项病例对照研究报道与之相反，研究认为单纯的MTHFR基因变异似乎并不增加胎儿胎儿神经管缺陷风险(Molloy et al., 1998)。

四 做完MTHFR基因检测，我们应该怎么补充叶酸呢？

先说结论：不论MTHFR基因检测的结果如何，可能并不改变我们对备孕女性叶酸补充的临床指导方案(Levin and Varga, 2016)。推荐所有备孕女性孕前至少1-2月开始每日服用至少包含0.4mg叶酸的复合维生素，如果曾经怀过神经管缺陷胎儿的孕妇，则推荐孕前每日服用4mg的叶酸及其他维生素。尽管一些meta分析的研究认为MTHFR基因多态性变异与胎儿神经管缺陷风险之间有所关联(OR1.23–1.44)，目前暂时还没有推荐对MTHFR基因变异女性增加叶酸补充剂量(Yang et al., 2015, Zhang et al., 2013)。

 

结论：

1.叶酸代谢基因变异不显著增加胎儿罹患神经管缺陷风险。

2.不论叶酸代谢基因检测的结果如何，不改变我们对备孕女性叶酸补充的临床指导方案。

3.常规备孕女性孕前开始每日服用至少包含0.4mg叶酸的复合维生素，曾经怀过神经管缺陷胎儿的孕妇，则推荐孕前每日服用4mg的叶酸及其他维生素。

[参考文献]：
1.Botto LD, Yang Q. 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase gene variants and congenital anomalies: a HuGE review. Am J Epidemiol 2000;151: 862-877. 2.Frosst P, Blom HJ, Milos R, Goyette P, Sheppard CA, Matthews RG, Boers GJ, den Heijer M, Kluijtmans LA, van den Heuvel LP et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. Nat Genet 1995;10: 111-113. 3.Levin BL, Varga E. MTHFR: Addressing Genetic Counseling Dilemmas Using Evidence-Based Literature. J Genet Couns 2016;25: 901-911. 4.Molloy AM, Mills JL, Kirke PN, Ramsbottom D, McPartlin JM, Burke H, Conley M, Whitehead AS, Weir DG, Scott JM. Low blood folates in NTD pregnancies are only partly explained by thermolabile 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase: low folate status alone may be the critical factor. Am J Med Genet 1998;78: 155-159. 5.Yang Y, Chen J, Wang B, Ding C, Liu H. Association between MTHFR C677T polymorphism and neural tube defect risks: A comprehensive evaluation in three groups of NTD patients, mothers, and fathers. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2015;103: 488-500. 6.Zhang T, Lou J, Zhong R, Wu J, Zou L, Sun Y, Lu X, Liu L, Miao X, Xiong G. Genetic variants in the folate pathway and the risk of neural tube defects: a meta-analysis of the published literature. PLoS One 2013;8: e59570.

责任编辑：陈平平

参考资料：1.Botto LD, Yang Q. 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase gene variants and congenital anomalies: a HuGE review. Am J Epidemiol 2000;151: 862-877. 2.Frosst P, Blom HJ, Milos R, Goyette P, Sheppard CA, Matthews RG, Boers GJ, den Heijer M, Kluijtmans LA, van den Heuvel LP et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. Nat Genet 1995;10: 111-113. 3.Levin BL, Varga E. MTHFR: Addressing Genetic Counseling Dilemmas Using Evidence-Based Literature. J Genet Couns 2016;25: 901-911. 4.Molloy AM, Mills JL, Kirke PN, Ramsbottom D, McPartlin JM, Burke H, Conley M, Whitehead AS, Weir DG, Scott JM. Low blood folates in NTD pregnancies are only partly explained by thermolabile 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase: low folate status alone may be the critical factor. Am J Med Genet 1998;78: 155-159. 5.Yang Y, Chen J, Wang B, Ding C, Liu H. Association between MTHFR C677T polymorphism and neural tube defect risks: A comprehensive evaluation in three groups of NTD patients, mothers, and fathers. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2015;103: 488-500. 6.Zhang T, Lou J, Zhong R, Wu J, Zou L, Sun Y, Lu X, Liu L, Miao X, Xiong G. Genetic variants in the folate pathway and the risk of neural tube defects: a meta-analysis of the published literature. PLoS One 2013;8: e59570.