大环肽对异三聚体信号传导的状态选择性调控

美国加州大学旧金山分校Kevan M. Shokat、Mark von Zastrow等研究人员合作揭示大环肽对异三聚体Gαs信号传导的状态选择性调控。近日《细胞》杂志在线发表了这项成果。

研究人员表示，导致产生第二信使cAMP的G蛋白偶联受体级联充满了药理学上的靶标蛋白，但Gα亚单位Gαs除外。鉴于取代高亲和力鸟嘌呤核苷酸的困难和缺乏其他药物结合位点，GTP酶在很大程度上仍然是不可成药的。

研究人员探索了一个由环状肽组成的化学库，用于扩大对该类酶抑制剂的化学搜索。研究人员发现了两种大环肽——GN13和GD20，它们分别拮抗Gαs的活性和非活性状态。这两种大环肽对Gαs的活性进行了微调，具有高度的核苷酸结合状态选择性和G蛋白类别的特异性。共晶体结构显示，GN13和GD20区分了开关II/α3口袋内的构象差异。GN13和GD20的细胞渗透性类似物通过与晶体学定义的口袋结合来调节细胞中的Gαs/Gβγ信号传导。靶向Gαs的环状肽抑制剂的发现为进一步开发状态依赖性GTP酶抑制剂提供了途径。