南华大学附属第一医院祖旭宇与刘江华教授课题组在国际权威期刊《Cell Death & Disease》发表研究成果

2022年8月30日，南华大学附属第一医院临床医学研究中心祖旭宇教授，申莹莹副教授和刘江华教授在国际生物医学学术期刊《Cell Death & Disease》发表名为《新型酪氨酸激酶抑制剂DCC-2036通过靶向AXL-KLF5正反馈环对三阴性乳腺癌干细胞的抑制作用》（Inhibitory effect of the novel tyrosine kinase inhibitor DCC-2036 on triple-negative breast cancer stem cells through AXL-KLF5 positive feedback loop）（2021年影响因子9.685）的研究论文，报道了第三代小分子酪氨酸激酶抑制剂DCC-2036通过抑制酪氨酸激酶AXL和转录因子KLF5来抑制三阴性乳腺癌干细胞。 研究发现DCC-2036可通过AXL-Akt-GSK3β信号轴降低KLF5的蛋白稳定性从而下调KLF5的表达，而KLF5的下调又通过与AXL启动子（-171bp~-162bp）的结合进一步降低了AXL的表达；研究证实了AXL-KLF5正反馈环的存在及其对三阴性乳腺癌干细胞干性的影响；研究还发现DCC-2036可增加三阴性乳腺癌对化疗的敏感性。这些发现表明，DCC-2036能够通过靶向AXL-KLF5正反馈环抑制三阴性乳腺癌中的肿瘤干细胞。

目前，乳腺癌的发病率已超过肺癌成为全球发病率最高的恶性肿瘤，其中三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中最特殊的一个亚型，约占乳腺癌的15%~20%。由于其不表达雌激素受体（ER），孕激素受体（PR）和人类表皮生长因子受体 2（HER2），所以对内分泌治疗及HER2靶向治疗药物（如他莫昔芬、赫赛汀）不敏感，预后较其他类型乳腺癌差。因此，寻找 TNBC 新的靶点和靶向治疗药物成为乳腺癌研究亟待解决的问题。越来越多的证据表明，肿瘤干细胞（CSCs）在乳腺癌转移，复发和耐药中发挥重要作用，而三阴性乳腺癌（TNBC）相较于其他乳腺癌亚型，CSCs富集程度更高。然而，目前有效根除或抑制TNBC CSCs的策略仍然十分有限，这使得开发具有抗CSCs功能的新药物治疗TNBC，尤其是难治性TNBC具有重要价值。

祖旭宇与刘江华教授课题组对DCC-2036的抗TNBC干细胞作用及机制进行了系统性研究。研究结果表明DCC-2036可抑制三阴性乳腺癌干细胞，证实了靶向AXL-KLF5正反馈环为DCC-2036抗三阴性乳腺癌干细胞的关键机制,该研究为DCC-2036 用于临床治疗三阴性乳腺癌尤其是难治性三阴性乳腺癌提供了重要的理论基础和实验依据，为临床药物耐受性 TNBC 提供了潜在治疗靶点，具有重要的临床和科学意义。

祖旭宇教授团队一直致力于乳腺癌发病机制和肿瘤靶向治疗药物的研究，近年团队在Nature Communications、Oncogene、International Journal of Cancer、Breast Cancer Research和Molecular Carcinogenesis等重要国际学术期刊发表学术论文多篇。团队在2019年International Journal of Cancer（2019;144(3):651-664）发文的基础上进一步深入研究DCC-2036对TNBC干细胞的作用及其机制，因此，Cell Death & Disease论文的发表不仅是之前工作的延续，也是祖旭宇团队对乳腺癌靶向药物研究的新贡献。临床研究中心申莹莹副教授和2020级博士研究生朱清云为文章的共同第一作者，祖旭宇教授、刘江华教授、申莹莹副教授为文章的通讯作者。该研究由国家自然科学基金委和湖南省自然科学基金委提供经费支持。

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41419-022-05185-x