通过蛋白质设计克服对金属选择性普遍限制

美国加州大学圣地亚哥分校Tezcan F. Akif课题组通过蛋白质设计克服金属选择性的普遍限制。相关论文近日发表于《自然》。

他们报告了一种人工二聚体蛋白（AB）2，它在热力学上克服了 Irving-Williams 在体外和细胞中的限制，有利于低 Irving-Williams 过渡金属与 Cu2+（Irving-Williams 系列中最主要的离子）的结合。与分子设计中通过结构预组织实现特异性的惯例相反，（AB）2 被故意设计为灵活的。这种灵活性使（AB）2 能够采用相互排斥的、金属依赖的构象状态，这导致结构耦合的配位位点发现，并通过强制不利的配位几何结构不利于 Cu2+ 离子结合。除了强调灵活性是蛋白质设计中的重要元素外，他们的结果还说明了构建选择性金属螯合剂的设计原则。

据悉，仅通过 3D 蛋白质结构实现金属选择性是一个巨大的挑战，因为金属配位氨基酸功能的集合有限，而蛋白质本身具有灵活性，这阻碍了金属的空间选择。天然蛋白质的金属结合亲和力主要取决于金属离子的电子特性，并遵循 Irving-Williams 系列（Mn2+ < Fe2+ < Co2+ < Ni2+ < Cu2+ > Zn2+），少数例外。因此，金属蛋白压倒性地结合 Cu2+ 和 Zn2+，不管它们的活性位点的性质和它们的同源金属离子。这导致有机体进化出复杂的稳态机制和非平衡策略，以实现正确的金属形态。