反义寡核苷酸沉默FUS表达可治疗肌萎缩侧索硬化症

美国哥伦比亚大学Neil A. Shneider研究小组发现，反义寡核苷酸沉默Fused in sarcoma（FUS）表达可作为肌萎缩侧索硬化症的治疗方法。该研究1月24日在线发表于《自然—医学》。

为了探索突变体FUS导致肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆症（FTD）神经变性的机制，研究人员产生了一系列FUS基因敲入小鼠品系，这些品系表达相当于ALS相关的突变体FUSP525L和FUSΔEX14蛋白。在FUS突变体小鼠中，研究人员发现渐进的、年龄依赖性的运动神经元损失，这是毒性功能剂量依赖性增加的结果，与FUS和相关RNA结合蛋白的不可溶性有关。

在这种与疾病相关的ALS-FUS小鼠模型中，研究人员发现ION363（一种非等位特异性的FUS反义寡核苷酸）能有效地沉默Fus并降低大脑和脊髓中FUS蛋白的产后水平，并延缓运动神经元的退化。在一名FUSP525L突变的ALS患者身上，研究人员提供了初步证据，反复鞘内注射ION363降低了中枢神经系统中野生型和突变型FUS的水平，导致作为疾病病理标志的FUS聚集物明显减少。在小鼠遗传学和人类临床研究中，研究人员提供的证据支持将FUS沉默作为FUS依赖性ALS和FTD的治疗策略。