抑制MEK克服化疗免疫疗法耐药性

法国勃艮第—弗朗什孔泰大学Francois Ghiringhelli、Emeric Limagne等研究人员合作发现，抑制MEK通过诱导癌细胞的CXCL10来克服化疗免疫疗法的耐药性。该研究成果近日在线发表于《癌细胞》。

利用肺部肿瘤模型，在这个模型中培美曲塞和顺铂（PEM/CDDP）化疗仍然无法与免疫检查点抑制剂（ICI）协同作用，研究人员将这种治疗的失败与它无法诱导CXCL10表达和CD8+ T细胞招募联系起来。通过药物筛选，研究人员发现将一种MEK抑制剂（MEKi）与PEM/CDDP结合在一起会引发癌细胞的CXCL10分泌和CD8+ T细胞招募，从而使其对ICI敏感。

PEM/CDDP加MEKi促进optineurin（OPTN）依赖的有丝分裂，导致CXCL10以线粒体DNA和TLR9依赖的方式产生。TLR9或自噬/有丝分裂的抑制抵消了PEM/CDDP加MEKi/抗PD-L1疗法的抗肿瘤疗效。在人类非小细胞肺癌（NSCLC）中，OPTN、TLR9和CXCL10的高表达与对ICI的更好反应有关。这些结果强调，TLR9和OPTN依赖的有丝分裂的作用能够提高化疗免疫疗法的疗效。