科学家发现TET缺失会导致B细胞中G-四链体和R环累积相关的肿瘤发生

美国加州拉霍亚免疫学研究所 Anjana Rao 团队近期取得一项新突破。他们研究发现 TET 缺失会导致 B 细胞中 G-四链体（G-quadruplexes）和 R环（R-loops）累积相关的肿瘤发生。相关研究成果于2021年12月22日在线发表在《自然—免疫学》杂志上。

在这里，研究人员探讨了TET蛋白在 B 细胞稳态和 DLBCL 特征的 B 细胞淋巴瘤发展过程中的作用。他们发现，小鼠成熟 B 细胞中 Tet2 和 Tet3 基因的缺失会扰乱B细胞的稳态，并导致生发中心(germinal center, GC)驱动的 B 细胞淋巴瘤的自发发展，特征包括 G-四链体和 R环的累积。在全基因组水平上，G-四链体和 R环与免疫球蛋白类型转换重组区的 DNA 双链断裂（DSBs）的增加有关。

TET 缺陷 B 细胞中 DNA 甲基转移酶 DNMT1 的缺失阻止了GC B 细胞的扩增，减少了G-四链体和 R环的积累并延缓了 B 淋巴瘤的发展，这与 DNMT 和 TET 酶在DNA甲基化和去甲基化中的相反作用相一致。CRISPR介导的调节 G-四链体和 R-环的核酸酶和解旋酶的的缺失会降低 TET缺陷的 B 细胞的生存能力。他们的研究提示，TET 功能丧失可能是导致 B 细胞恶性肿瘤发生发展的分子机制。

据悉，TET 家族的酶是甲基胞嘧啶双加氧酶，在人类癌症中经常发生突变或功能失活。TET 蛋白的复发性功能缺失突变在人类弥漫大 B 细胞淋巴瘤 （DLBCL）中很常见。