强效混合骨架的反义寡核苷酸可抑制突变体表达

美国马萨诸塞州大学医学院Robert H. Brown Jr、Jonathan K. Watts等研究人员合作发现，强效混合骨架的反义寡核苷酸可抑制突变体C9orf72的表达。相关论文12月23日在线发表于《自然—医学》。

据研究人员介绍，C9ORF72基因的G4C2重复扩增是肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆症（FTD）的最常见遗传原因，这是两种毁灭性的成年发病型神经退行性疾病。

研究人员利用C9-ALS/FTD患者衍生的细胞和C9ORF72 BAC转基因小鼠，产生并优化了反义寡核苷酸（ASO），它能选择性地阻断含G4C2重复的转录本表达，并有效抑制聚（GP）二肽的组织水平。减少硫代磷酸酯含量的ASO显示出更好的耐受性而不影响疗效。在一名携带有G4C2重复扩增的突变体C9ORF72患者中，通过鞘内给药的方式重复给药的最佳ASO具有良好的耐受性，导致脑脊液中的聚（GP）水平显著降低。该研究提供了关于核酸化学对毒性影响的见解，并首次证明了临床抑制C9ORF72基因的可行性。目前需要进行更多的临床试验来证明这种疗法对C9ORF72基因突变患者的安全性和有效性。