从炎到癌,一共要几步?
癌症，是人类与之抗争多年的疾病。长期的科研和临床观察发现，许多癌症的发生和演变与炎症紧密相关。科学上也逐渐认识到，炎症是促进癌症发展的主要因素，抗炎药物则可能用来治疗肿瘤。
那么，从炎症到癌症的过程究竟如何？只有弄清这个问题，才能为肿瘤早期预测、早期诊断、针对性的治疗奠定理论基础。
从2010年起，国家自然科学基金重大研究计划“非可控炎症恶性转化的调控网络及其分子机制”启动，成为国家自然科学基金委员会（以下简称自然科学基金委）医学科学部成立以来的首个重大研究计划。
该重大研究计划于2018年底结题。近10年来，科研人员开展了与国际水平同步的深入研究，取得了一系列重要进展和技术上的突破。本期科学基金专版将总结该重大研究计划取得的经验，展示其为肿瘤防控的“中国方案”做出的实质性贡献。
3月下旬，国内新冠肺炎疫情刚刚告一段落。过去的两个月中，中国工程院院士王红阳所在的东方肝胆外科医院接连派出两批医护人员出征武汉。“为疫情揪心的同时，也为我的同事们感到骄傲。”接受《中国科学报》采访时，王红阳说。
作为一位肿瘤分子学专家，救治肝癌病人，亦牵动她的心。长期的科研和临床观察发现，肝癌的发生、演变和慢性肝炎紧密相关。同样的，中国其他高发消化道肿瘤几乎都始于炎症。
从炎症到癌症的过程究竟如何？弄清这个问题，将为肿瘤早期预测、早期诊断、针对性的治疗奠定理论基础。
2010年起，在王红阳等多位专家的倡导下，国家自然科学基金重大研究计划“非可控炎症恶性转化的调控网络及其分子机制”启动，成为自然科学基金委医学科学部成立以来的首个重大研究计划。
该重大研究计划于2018年底结题。“近10年来，科研人员围绕炎癌转化这一生命医学领域前沿科学问题，开展了与国际水平同步的深入研究，取得了一系列重要进展和技术上的突破，为肿瘤防控的‘中国方案’做出了实质性贡献。”王红阳指出。
国际同步的前沿工作
癌症，是人类与之抗争多年的疾病，即使在科学技术已经取得长足进步的今天，人们也没有摆脱“谈癌色变”。
2010年前后，一直致力于肝癌研究和治疗的王红阳和同事们对中国人罹患肿瘤的情况做了一次计算，发病率和病死率每年增幅分别是3.9%、2.5%。“这非常惊人。”王红阳说，将绝大多数精力投入在晚期、终末期肿瘤上的策略难以力挽狂澜，而与早期肿瘤相关的现象，则应被重视起来。
一个重要的线索便是非可控性的炎症。普通的炎症，抗菌、抗炎就可以痊愈，而一部分用各种办法都难以控制的非可控性炎症，则和肿瘤的发生、发展有密切关系。“以肝癌为例，当时已经有科学家观察到乙肝、丙肝与肝癌存在一些关联，但哪些肝炎是癌前病变又如何转癌并不明确。”王红阳指出，胃癌、食管癌、肠癌等中国高发肿瘤也都和炎症密切相关。
肿瘤的研究和防控都应当前移，这正是当时科学家们启动该重大研究计划的初衷。
项目启动后的第二年，《细胞》发表了一篇肿瘤研究的重磅综述，总结了近10年肿瘤学的热点。其中，炎症被列为促进癌症的主要特征，而抗炎药物则可能用来治疗肿瘤。“这说明，我们在重大研究计划中对这个方向的判断和国际上是同步的，我们已经站在肿瘤研究的科学前沿。”王红阳表示。
稳定支持8年期间，科学家们取得了一系列原创成果。包括炎癌转化调控网络的关键节点的发现，实现从单个分子研究到网络特征研究的突破；阐明了我国重要高发肿瘤炎癌转化过程及调控机制；提出新概念、新方法，建立了42种炎癌转化研究的实验动物模型，新建Information to cancer网站，实现“卡脖子”数据资源中国专有。
通过该重大研究计划，我国炎癌转化领域研究逐渐走上国际科学舞台。例如，该领域论文发表量快速提升，比较2008年和2018年的论文数量，论文数量增加了430%，远超许多国家，排在了第2位。“炎癌转化领域，从刚刚起步、分散无序，到目标清晰、组织有序、学科交叉的局面，实现了整体并跑、部分领跑的目标。”王红阳表示。
指导临床的基础研究
该重大研究计划的里程碑意义主要体现在两个转变上：一是研究窗口前移，二是重视诊疗转化。
“基础研究的目标不是发论文，而是为了真正降低肿瘤的发病率、死亡率，提高早诊率、治愈率。”王红阳强调。
因此，该重大研究计划形成了基础研究和转化应用紧密结合的鲜明特色。为此，指导专家组下足了工夫。
有一年，指导专家组收到一份计算生物学研究人员提交的项目申请。这位研究人员既没有肿瘤机制相关领域的知识积累，也没有肿瘤组织样品。于是，专家组为他“拉”来一位在炎癌转化方面已有深入研究的研究人员，让他们“凑”在一起。这一“凑”，促成了计算生物学与生命科学的深度交叉。
研究人员通过一系列研究发现了炎癌转化调控网络的关键节点，加上跨学科的交叉对这些关键节点进行靶向药物的设计，然后再做临床研究，进行临床疗效的验证和在临床的转化应用。
“喜炎平”这种老药治疗结肠癌新用处的发现便是一个典型案例。过去研究证明，炎症性肠病是诱发结肠癌的主要因素之一，但炎癌转化的分子机制尚不明了。围绕这个问题，基础研究者发现了调控炎症与肿瘤的关键性节点。随后，临床研究者接过接力棒，用实验动物模型验证了这一关键性节点的作用，如今正在开展临床试验。
同时，一些炎癌转化的标志物也逐渐被揭示。例如，肝病研究人员紧紧抓住早期促突变分子机理这条重要的预警线索，发现炎症诱发促突变基因APOBEC3B与修复基因UNG出现失衡时，肝炎到肝癌的风险就会增高。
在基础与临床紧密结合的指导思想下，科研人员进一步研发出调控检测炎癌转化的小分子，为深入研究提供了新的工具，并且发现了10余个可以用于炎癌诊治的标志物、药靶和候选药物，为肿瘤防控提供了技术支撑。
据了解，该重大研究计划共获得了国内发明专利授权141项、国际发明专利15项，并且有成果实现了应用转化，总的转让合同金额达到了14亿元，有7个具有独立知识产权的候选药物进入了临床试验的阶段。
“负责任”的顶层设计
作为自然科学基金委医学科学部设立的第一个重大研究计划，如何发挥“标杆”作用，成为指导专家组一直在思考的问题。
该重大研究计划启动之初，指导专家组就强调以国家需求目标导向和科学家自由探索相结合为原则，制订了工作计划。他们确定了“非可控性炎症恶性转化的分子机制”“非可控性炎症恶性转化的调控网络与关键节点”“炎症向肿瘤转化调控网络研究的新方法”等三个核心科学问题，为重大研究计划提出了明确目标。
“我们提出了‘全程负责’的专家组角色。”王红阳告诉《中国科学报》，“不仅要写指南、评项目、参加过程管理、讨论进展，最后研究得怎么样，也要由专家‘交账’。所以，选题对不对、目标对不对、方法对不对，都离不开指导专家组和管理组专家把关。”
2010年是该重大研究计划受理和评审的第一年，共收到来自54个依托单位的207项申请。在当年11月底举行的项目评审会上，指导专家组深入讨论，严格把关，坦率指出部分申请项目没有紧密围绕重大研究计划核心科学问题等不足，获资助项目应符合重大研究计划科学目标，聚焦核心科学问题，避免单纯研究肿瘤或炎症的相关因素。
在经过严格把关的开局之后，各项目取得了良好进展。“从只看单基因的重要性走向了动态地关注网络的调控，从只看无限扩增的肿瘤细胞到关注肿瘤和免疫的微环境，从较单一的细胞模型到新的‘炎癌转化’研究模型。”2016年，距离结题只剩下两年多时，王红阳在学术交流会上总结了三个变化。
在项目集成阶段，指导专家组的任务是指导项目集成。“我们对集成项目的指导工作进行了分工，责任都落实到每一位指导专家组成员头上，实行‘蹲点’制度，让专家们深入到项目组当中去。”王红阳介绍。
8年来，指导专家组共召开了20多次研讨会和评审会，对项目进行精心组织、下沉管理，实现了对项目的高质量把关及研究方向的总体把握，充分体现了指导专家组的智慧。
2018年6月，自然科学基金委在新一轮深化改革中，提出“负责任+讲信誉+计贡献”评审机制，旨在引导和激励评审专家负责任开展评审，从根本上保障科学基金同行评议质量。在研究人员们看来，该重大研究计划对此进行了有益探索。
面对肿瘤这一世界性难题，研究人员们期待，能够尽快转化该重大研究计划中尚未完成转化的成果，同时坚持不懈地开展跨学科研究，研发新技术、新方法，解决经典科学问题。
