前沿研究：人食道癌相关基因-4在心血管系统中的潜在功能

人食道癌相关基因-4（ECRG4）是通过mRNA差异显示技术，从正常人食道上皮组织克隆得到的。随后的研究证实ECRG4符合肿瘤抑制基因的特点，并具有多组织、广泛的肿瘤抑制功能。

ECRG4不同于经典的肿瘤抑制基因，主要表现在以下几个方面。（1）经典的肿瘤抑制基因编码胞质或胞核蛋白，而ECRG4基因编码一个由148个氨基酸残基构成的前分泌蛋白原，其N端包含一个由30AA构成的特殊信号肽，该信号肽将新合成的Ecrg4以共价键结合的方式黏附在细胞膜表面；成熟的Ecrg4（AA31-148）包含多个高度保守的蛋白酶（如：Furin及Thrombin）切割位点，可以被组织特异性蛋白水解酶加工成数个功能各异的Ecrg4小肽。（2）ECRG4具有广泛的组织分布：ECRG4在上皮细胞、异化上皮细胞（如脉络丛的上皮细胞、脑室的管膜细胞，中耳黏膜层）、脑垂体细胞、心脏及其传导组织、白细胞、软骨细胞、肾上腺、呼吸道上皮，以及眼角膜等均有表达。（3）ECRG4基因突变尚未在肿瘤组织中检出，其功能的获得/丧失（gain/loss of function）主要依靠启动子的甲基化程度来调节。以上结果提示：Ecrg4不仅具有肿瘤抑制作用，而且具有其它潜在的重要生物学功能。

ECRG4在心肌细胞、心脏传导组织及颈动脉体的球细胞（glomus cells）均有表达。在小鼠胚胎发育过程中，ECRG4在心房的表达从胚胎发育的第12.5天开始持续升高，而同一时间其在心室的表达则维持低水平。体外，高频电刺激心肌细胞后，其ECRG4的表达降低；在房颤病人心耳组织及犬房颤模型的心房组织中，ECRG4的表达降低；乳鼠心肌细胞敲低ECRG4后，可以显著缩短其动作电位的时程。这些结果提示ECRG4在房颤的发生中起重要的作用。

摘要 ECRG4是从正常人食道上皮细胞克隆的肿瘤抑制基因。它在正常食道上皮细胞中持续表达，在肿瘤发生时其表达下调，并且其表达水平与肿瘤的恶性程度成反比。与经典的肿瘤抑制基因（通常编码胞质或胞核蛋白）不同，ECRG4编码一个148个氨基酸残基的前分泌蛋白原（Ecrg4），其N端包含一个由30AA构成的特殊信号肽，该信号肽将新合成的Ecrg4以共价键结合的方式黏附在细胞膜表面。当细胞激活时，Ecrg4从细胞表面脱落，并被组织特异性蛋白水解酶加工成数个功能各异的Ecrg4小肽。Ecrg4广泛表达于其它组织细胞，如心肌细胞及其心脏传导组织、颈动脉体的球细胞、肾上腺、脉络丛、白细胞等，进而发挥肿瘤抑制以外的各种特殊的功能，如调节炎症反应、诱导神经细胞衰老、刺激“下丘脑-垂体-肾上腺”轴激素的分泌、维持干细胞的干性、参与心脏节律及心率的调节，以及调控心肌对缺氧的反应性等。本文简要综述Ecrg4领域的最新发现及Ecrg4抑制肿瘤的分子机理，并重点总结Ecrg4在心血管系统中逐渐被认识的新功能。