《中国胰腺癌诊治指南（2021）》解读

通信作者：杨尹默教授

通信作者：赵玉沛院士

田孝东教授

【引用本文】田孝东，杨尹默，赵玉沛. 《中国胰腺癌诊治指南（2021）》解读[J]. 中国实用外科杂志,2021,41(7):754-757.

《中国胰腺癌诊治指南（2021）》解读

田孝东1，杨尹默1，赵玉沛2

中国实用外科杂志,2021,41(7):754-757

摘要

近年来胰腺癌诊治理念与策略选择均有了较大的更新与丰富，为更好地为临床实践提供参考及指导，中华医学会外科学分会胰腺外科学组对《胰腺癌诊治指南（2014）》进行修订。新版指南在内容上注重科学性与权威性，结构上突出循证证据与实用性，体现了胰腺癌外科诊治内容的进展与更新，如基因学检测、液体活检技术在胰腺癌诊治中的应用；同时，增加了对我国原创临床研究成果的引用，注重对目前有争议的热点问题的讨论，在兼顾特殊性的同时强调一般性原则，进而提高对临床实践的指导性。

作者单位：1北京大学第一医院外科，北京 100034；2中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院基本外科，北京 100730?

通信作者：杨尹默，E-mail：yangyinmo@263.net；赵玉沛，E-mail：zhao8028@263.net

胰腺癌是恶性程度极高的消化道恶性肿瘤，发病率在世界范围内呈持续上升态势，临床诊治极具挑战性。近年来随着外科学与肿瘤学的发展，胰腺癌诊治理念与策略选择均有了较大的更新与丰富，围绕其诊断、新辅助治疗、微创、围手术期处理、靶向治疗等不断有热点问题涌现，受到高度关注。尽管胰腺癌病人的预后尚无显著改善，但对胰腺癌生物学行为的认知逐步深入，多学科综合治疗协作组（multidisciplinary team，MDT）模式不断普及，诊治水平日益提高，也促进了相关学科的进步与发展。为体现近年来胰腺癌诊治理念的更新，中华医学会外科学分会胰腺外科学组对《胰腺癌诊治指南（2014）》（以下简称2014版指南）进行修订，通过对近年文献的复习总结并结合临床经验，对胰腺癌临床诊治的若干热点问题逐一进行评述并提出推荐意见，制定了《中国胰腺癌诊治指南（2021）》（以下简称2021版指南），以更好地为临床诊治策略及路径选择提供参考及指导［1］。本文对新版指南的主要更新内容进行解读，诠释其中亮点与热点问题。

1  新版指南修订的背景与流程
2007年，中华医学会外科学分会胰腺外科学组首次制定并发表了《胰腺癌诊治指南》，内容侧重胰腺癌外科治疗，采用综述式体例，阐述了胰腺癌诊治过程中的一般性原则，篇幅较简短［2］。作为首个以外科为主导的胰腺癌指南，对规范我国胰腺癌诊疗行为、提高诊治水平起到了积极的作用。2014年，在初版指南的基础上，结合国内外胰腺癌诊治领域的进展，胰腺外科学组对该指南进行了修订，首次尝试以循证医学评估证据等级并形成不同推荐强度的指导性意见。体例方面仍以综述式结构为主，内容仍侧重外科治疗，但较前一版有了较多丰富，篇幅亦有显著扩大［1］。2014版指南体现出当时胰腺癌诊治的进展，发表后通过全国范围的宣讲，对提高我国胰腺癌诊治水平的提高同样起到了积极作用。近年来，胰腺癌诊治的热点问题频现，外科方面如腹腔镜及机器人技术在胰腺外科的应用、根治性顺行模块化胰脾切除（radical antegrade modular pancreatosplenectomy，RAMPS）等，系统治疗方面如新辅助治疗、辅助治疗、靶向治疗等，均有高级别证据的临床研究发表，进展迅速。为体现近年来胰腺癌诊治理念更新，促进学科进步，同时增强指南性文献指导临床实践的时效性，中华医学会外科学分会胰腺外科学组在赵玉沛院士倡导下于2020年9月启动对《胰腺癌诊治指南（2014）》的修订，组成了以胰腺外科学组为主体的撰写团队，历时半年时间，完成起草后呈送各位执笔及学组成员函审，根据函审意见修改，又经学组成员在线会审，再次修改后定稿。

2  2021版指南修订的内容与体例

2.1  内容上注重科学性与权威性? ? 鉴于胰腺癌治疗模式的转变及相关领域的进展，2021版指南修订特邀肿瘤科、影像科、病理科等专家参与其中部分内容的撰写，分别从各专业角度体现胰腺癌综合诊治的进展，增加指南的科学性及权威性。

2.2  结构上突出循证证据与实用性? ? 目前，国内外胰腺肿瘤诊治相关的指南或共识性文献多达数十种，各个专业团体结合专业特点都有相关指南或共识发表，内容及体例结构各具特色，其中影响力较大者如美国国家综合癌症网络（NCCN）、国际胰腺外科工作组（International Study Group of Pancreatic Surgery，ISGPS）、美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）等专业机构制定的指南［3-7］。NCCN指南根据学科进展状况每年均有不同频次的更新，胰腺癌指南更新频次相对较少，一般每年更新1次，内容方面侧重跨学科综合诊治，体例方面以路线图或决策树形式呈现，符合临床思维，后结合文献附以评述，体现进展。ISGPS指南主要涉及外科诊疗相关内容，在定义外科相关热点问题如胰瘘、淋巴结清扫范围等方面起到引领作用，涉及面广泛，由于内容多为概念性阐述，较为经典，少有更新［4,8-9］。ASCO指南针对胰腺癌某一类型或某一分期展开评述，如潜在可治愈的胰腺癌、转移性胰腺癌等，内容以肿瘤内科治疗为主，每1~2年更新1次。体例方面如ISGPS及ASCO等国外指南多以问题为导向，针对某一具体临床问题提出推荐意见并附以证据级别，后附简短评述，解读相关进展，非常贴近临床，指导性较强。

近年来，国内胰腺肿瘤相关指南及共识性文献的发表非常频繁，如中国临床肿瘤学会（CSCO）制订的一系列指南，基于证据，兼顾可及，内容侧重肿瘤综合治疗，以图表形式呈现，直观简洁，口袋书式装帧，方便临床应用。其他国内指南多为综述式体例，引经据典，撰写周期较短，注重经验总结，但循证方面多有不足。

本次修订后的2021版指南与国际指南性文献接轨，以问题为导向，以循证为基础，凝练出胰腺癌临床诊治的若干热点问题，通过对近年文献的复习总结并结合临床经验对上述问题逐一评述，提出推荐意见，以更好地为临床诊治策略及路径选择提供参考及指导。

2.3  注重胰腺癌外科诊治内容的进展与更新? ? 考虑到2021版指南的读者及使用对象仍以外科医师为主，同时为体现传承与指南更新的连续性，本次修订在内容方面仍侧重外科领域的诊治进展，力求重点突出，特色鲜明。针对外科诊治的若干热点问题，如淋巴结清扫范围、RAMPS、联合血管切除的胰腺癌根治术、围手术期处理等，虽然内容经典，部分内容进展有限，仍结合最新临床研究成果力求详述。由于篇幅所限且国内外已有相关指南或共识发表，对于某些外科技术问题如胰肠吻合、术后并发症等，未专门评述。

除上述外科诊治相关内容，2021版指南特别增加了手术标本切缘、新辅助治疗后影像学和病理学评价等内容，对于在系统治疗方面的进展，更是力求详述，全面体现胰腺癌综合诊治的进展，提高外科医生对MDT模式的认知水平。

3  注重对我国原创临床研究成果的引用
原创高水平临床研究的匮乏一直是我国指南或共识性文献制定及更新的短板，引用文献多源于国外。近20年来，我国胰腺外科基础与临床研究发展迅速，无论是胰腺疾病相关论文发表的数量还是公开注册的临床研究，都有了显著增长，其中不乏高质量的临床研究，研究成果为世界瞩目［10］。本次指南修订中特别注重对我国原创研究成果的引用，如关于CA125检测的意义、内镜超声肿瘤弹性应变率检测指导化疗药物选择、三维可视化技术对胰腺外科手术的指导、腹腔镜胰十二指肠切除、生长抑素在围手术期的应用、胰腺术后腹腔引流管理等［11-15］。但也应该清醒地认识到，我国高水平临床研究的质量和数量与欧美及日韩国家比较，仍有一定差距，体现在指南内的原创性成果还远远不足。

4  对名词术语规范化应用的探讨

我国语言文化博大精深，与其他语种相比，更具复杂性，常见对同一英语词汇有不同中文表述的现象，不够规范和统一，应特别重视科学名词的释义及标准化使用。如“borderline”为英文胰腺癌可切除性评估的表述，意为肿瘤触及肠系膜血管等胰周大血管，导致肿瘤介于可切除与不可切除之间。中文版指南或共识性文献有不同表述，如“可能切除”、“临界可切除”、“交界可切除”等，内涵类似，但表述不同，作为国家级的指南性文献，应统一表述，以示严谨。本次修订表述为“交界可切除”，更符合英文原意。此外，在胰腺癌可切除性评估的具体标准方面，主要是基于影像学发现，如肿瘤与胰周大血管关系密切，有肿瘤浸润可能，导致肿瘤交界可切除或不可切除。英文原文在表述肿瘤与胰周大血管的相关性上使用的词汇为“contact”，在不同中文指南中对此语汇的翻译多有不一致，如“侵犯”、“浸润”等，因涉及概念性表述，应该统一。本次修订译为“触及”，理由是该标准建立在影像学基础上，“contact”与“触及”为形态学描述，更符合原意，而“侵犯”、“浸润”等更多是基于镜下病理学观察发现。

5  在兼顾特殊性的同时强调一般性原则
对某一诊疗项目的推介或评述，应在符合一般性原则的情况下兼顾病人的个体化差异，即在一般性原则的框架下尽可能体现特殊性。过于原则性的表述适用范围广，但实用性差，如过于注重对个体特殊性的表述，则适用范围和可及性不高。需要特别指出，任何指南不可能涵盖所有临床现象，指南对于临床实践的指导意义类似于行车导航，可告知使用者到达目的地的可行路径。路径即是一般性原则，而路况意味着特殊性即个体差异，行车安全仍有赖于司机。

近年来，国内外指南均有在推荐级别方面采用客观化的表述形式，如对某一诊疗措施组织专家投票表决，选项包括强烈支持、支持、反对、强烈反对、不予评价等，投票结果在指南中以百分比形式量化显示，客观显示专家观点，供指南执行者在临床决策中参考［5］。本次更新依据GRADE系统进行证据质量评估及推荐强度分级，证据等级分高、中、低3级，推荐强度分强烈推荐和一般性推荐两级［16］。

6  注重对目前有争议的热点问题的讨论

由于胰腺癌特殊的生物学行为及复杂的解剖结构，近年来无论是外科学还是肿瘤学层面均有诸多热点问题，部分已形成共识，更多仍在探索之中。对于部分问题，基于较高级别的证据已初步形成共识，如对交界可切除胰腺癌应开展新辅助治疗，胰腺癌术中建议行标准的淋巴结清扫，提倡联合肠系膜上静脉-门静脉切除等；但也尚存较多争议，如可切除胰腺癌开展新辅助治疗的必要性，胰腺癌合并寡转移的处理，腹腔镜胰十二指肠切除术治疗胰腺癌的肿瘤学评价等。2021版指南中尽可能参考最新文献，围绕上述问题进行客观表述，体现认知现状。由于临床实践的复杂性及现有证据的局限性，很多内容仍难以形成一致的最佳推荐意见，鼓励开展相关临床研究。

7  注重胰腺癌基因学检测??

近年来，以二代测序为代表的高通量测序使检测通量提高至全外显子和全基因组水平，在胰腺癌发病机制、分子分型和药效研究中发挥了重要作用。然而，由于胰腺癌分子分型的复杂性及肿瘤的异质性，绝大多数变异信息的生物学特别是临床意义仍不够明确。胰腺癌常见的驱动基因如KRAS、TP53、CDKN2A和SMAD4中，除KRAS G12C（我国人群中占比为1%）有在研的靶向药物临床试验外，其他均无有效治疗药物，可选择的治疗手段非常有限［17］。上述因素限制了基因学检测在胰腺癌临床诊治中的常规应用。尽管如此，基于生物标记物的靶向和免疫治疗在胰腺癌的治疗中仍取得了一定进展，基于突变基因采取针对性治疗有助于改善胰腺癌病人总体生存［18］。此外，2021版指南还推荐对一些在其他瘤种中被证实可干预的基因变异，如同源重组修复通路基因（除BRCA1/2、PALB2外）、同源重组修复缺陷（基于基因组瘢痕评分）、HER2扩增、ALK融合、ROS1融合等进行检测，以发现更多潜在的治疗机会。

8   液体活检技术在胰腺癌诊治中的应用
除血清肿瘤标记物外，液体活检技术在胰腺癌的诊断及疗效评估中也显现出潜在应用前景，主要包括循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）、循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTCs）及外泌体检测等手段。与组织活检比较，液体活检在克服肿瘤异质性的同时，具备无创、便于重复采集检测、可实时体现疾病状态等优势。研究显示，基于ctDNA甲基化异常诊断不同分期胰腺癌病人的敏感度可达63%~100%［19］。近期，日本学者报道的一项基于ctDNA的观察性研究结果显示，与组织基因分型相比，基于ctDNA的基因分型显著缩短了筛查时间，能够反映肿瘤异质性，有助于指导胰腺癌个体化治疗［20］。CTCs是原发肿瘤或转移灶脱落入血的游离肿瘤细胞，在肿瘤早期即可释放入血，有助于胰腺癌早期诊断及预后评估［21］。胰腺癌病人门静脉及外周静脉血CTCs具有空间异质性，对不同循环路径中CTCs表型进行对比分析有助于预测胰腺癌病人远处转移［22］。外泌体是指由各种细胞向外分泌的由脂质双层膜包被的微小膜囊泡，直径为40~160 nm，其中含有大量蛋白和RNA，既可作为生物标记物用于肿瘤早期诊断和预后评估，也有望成为新型药物载体，是胰腺癌液体活检手段中的重要部分［23］。

鉴于胰腺癌生物学行为的特殊性、肿瘤的异质性以及病人之间的个体差异性，导致临床诊疗行为与结局之间多有不确定性，这既是临床实践的复杂性所在，也是指南或共识性文献对某一诊疗措施是否推荐及制定推荐级别的难点。目前胰腺癌的共识或指南性文献仍多源于经验性的总结，很多方面仍缺乏高级别的证据支持，因此，须以发展的视角评价和应用指南，并通过不断的更新增加其科学性与权威性，进而提高对临床实践的指导性。